靜脈溶栓曾是急性腦梗死唯一有效的治療手段。雖然近年來(lái)機(jī)械取栓的興起給大血管閉塞急性腦梗死帶來(lái)了新的選擇和希望，但是靜脈溶栓仍是急性腦梗死的首選治療方法。詳情點(diǎn)擊此處查看>>

在靜脈溶栓的歷史中，「時(shí)間窗」始終與其形影相隨。超過(guò)時(shí)間窗就不能溶栓治療，這實(shí)在是讓人扼腕嘆息。發(fā)現(xiàn)一個(gè)腦卒中有效的治療方法實(shí)在不易，因此幾十年來(lái)，無(wú)數(shù)同仁一直努力擴(kuò)大靜脈溶栓的適宜人群……

我們都知道，現(xiàn)在臨床中阿替普酶靜脈溶栓的時(shí)間窗是 4.5 h。其實(shí)最初證實(shí)靜脈溶栓有效時(shí)候，它的時(shí)間窗僅為 3 h。

 阿替普酶靜脈溶栓初登場(chǎng) 

1995 年 12 月 14 日，NINDS 研究發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，人們第一次發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可以顯著改善急性腦卒中臨床預(yù)后的方法「阿替普酶靜脈溶栓」。

全世界為之沸騰了，F(xiàn)DA 神速的在 1996 年就批準(zhǔn)了阿替普酶用于急性腦梗死的治療。阿替普酶目前仍是唯一一個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)用于腦梗死治療的藥物。

由于 NINDS 研究的時(shí)間窗是 3 h，因此最初溶栓的時(shí)間窗僅為 3 h。問(wèn)題是既然 3 h 的時(shí)間窗有效，再長(zhǎng)一些時(shí)間是不是也會(huì)有效呢？

想法很簡(jiǎn)單，邏輯也很合理，但是證實(shí)的歷程卻充滿了艱辛，醫(yī)學(xué)史上的每一次進(jìn)步莫不如此。

 ECASS III 研究將時(shí)間窗擴(kuò)展至 4.5 h 

2008 年 9 月 25 日，ECASS III 研究發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，證實(shí)了 3-4.5 h 的靜脈溶栓依然能夠讓患者獲益。

為了這 1.5 h，人們足足等了 13 年的時(shí)間。

隨后，各國(guó)指南迅速更新，4.5 h 時(shí)間窗靜脈溶栓被各國(guó)指南推薦。這也是至今為止，4.5 h 靜脈溶栓時(shí)間窗的由來(lái)。

自從 ECASS III 研究證實(shí) 4.5 h 時(shí)間窗內(nèi)溶栓有效后，人們?nèi)栽诳嗫嗵剿魅绾芜M(jìn)一步擴(kuò)展這個(gè)治療時(shí)間窗。

 IST-3 研究以失敗告終 

2012 年，IST-3 研究發(fā)表于 the Lancet 雜志，試圖將阿替普酶靜脈溶栓的時(shí)間窗擴(kuò)展至 6 h。然而 IST-3 研究以失敗告終，未能發(fā)現(xiàn) 6 h 內(nèi)靜脈溶栓的臨床獲益。

 EXTEND 研究揚(yáng)帆起航 

吸取了既往研究成功的經(jīng)驗(yàn)和失敗的教訓(xùn)，今天我們的主角——EXTEND 研究揚(yáng)帆起航。

2019 年 5 月 9 日，EXTEND 研究的結(jié)果發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。與既往研究不同的是，EXTEND 研究采用了近年來(lái)已經(jīng)普及的多模影像學(xué)檢查來(lái)篩選患者。

EXTEND 研究的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：

• 年齡 18 歲以上

• 既往無(wú)明顯殘疾（mRS＜2）

• NIHSS 評(píng)分 4-26

• CTP 或 MRP 顯示低灌注體積/梗死核心體積＞1.2，且絕對(duì)差值＞10 ml，且梗死核心＜70 ml（低灌注區(qū)域定義為 rCBF 較對(duì)側(cè)下降 30% 以上，梗死核心定義為 Tmax＞6s，由 RAPID 軟件評(píng)定）

 EXTEND 研究提前終止 

EXTEND 研究開(kāi)始于 2010 年 8 月，原計(jì)劃入組 310 例患者。研究者稱，由于 2018 年 5 月 WAKE-UP 研究的發(fā)表，研究被建議提前終止，最終 2018 年 6 月 6 日，EXTEND 研究在入組 225 例患者后提前終止。

對(duì)于該研究的提前終止，我個(gè)人的理解是：其實(shí) WAKE-UP 研究和 EXTEND 研究想要說(shuō)明的問(wèn)題并不一樣。

WAKE-UP 研究并非擴(kuò)展了靜脈溶栓的時(shí)間窗，而是想通過(guò) MRI 上 FLAIR 和 DWI 的 mismatch 來(lái)間接反映患者是否真實(shí)的發(fā)病時(shí)間仍在 4.5 h 內(nèi)。

WAKE-UP 研究最終仍然證實(shí)的是 4.5 h 時(shí)間窗內(nèi)溶栓有效，而不過(guò)其對(duì)象是既往研究都排除在外的醒后卒中患者。詳情點(diǎn)擊此處查看>>

EXTEND 研究的 protocol 要求如果患者入組時(shí)候考慮進(jìn)行血管內(nèi)治療，患者就不能夠入組。

我們可以看到，EXTEND 研究已經(jīng)進(jìn)行了 8 年，考慮到 2018 年后機(jī)械取栓時(shí)間窗從 6 h 擴(kuò)展到 24 h，符合 EXTEND 研究的入組標(biāo)準(zhǔn)同樣也都是符合血管內(nèi)治療的標(biāo)準(zhǔn)，可以預(yù)期該研究的入組會(huì)更加困難，因此提前終止研究也是明智之舉。

 EXTEND 研究結(jié)果 

盡管提前終止了實(shí)驗(yàn)，EXTEND 研究至少部分達(dá)到了預(yù)期的研究結(jié)果，該研究的主要終點(diǎn)是 90 天良好預(yù)后（mRS 0-1）的比例。

結(jié)果表明經(jīng)過(guò)多模影像學(xué)篩選后，阿替普酶靜脈溶栓組患者良好預(yù)后比例為 35.4%，對(duì)照組為 29.5%，校正后兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P = 0.04。

靜脈溶栓組患者癥狀性腦出血發(fā)生率為 6.2%，對(duì)照組為 0.9%，校正后差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P = 0.053。

如上圖所示，在次要終點(diǎn)，mRS 的分布差異（ordinal analysis of the distribution of mRS）在兩組間為顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

最終，EXTEND 研究的作者做出如下結(jié)論：

1. 在多模影像學(xué)指導(dǎo)下 4.5-9 h 的靜脈溶栓顯著增加了患者良好預(yù)后（mRS 0-1）的比例。

2. 靜脈溶栓組的癥狀性腦出血發(fā)生率多與對(duì)照組。

3. 由于兩組未在次要終點(diǎn) mRS 的分布差異上體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，今后需要進(jìn)一步的研究。

以上就是 EXTEND 研究的結(jié)果，結(jié)論很簡(jiǎn)單，但是該研究帶來(lái)的思考卻并不簡(jiǎn)單。

1. 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組良好預(yù)后比例的差異是否太小？

也許有人會(huì)關(guān)注于實(shí)驗(yàn)組 35.4% 和對(duì)照組 29.5% 的差異是否太小。

由上表可以看出，其實(shí)靜脈溶栓能夠提高患者良好預(yù)后的比例確實(shí)有限，基本在 10% 左右，可能很多人潛意識(shí)中高估了其臨床療效。

但是也不要小看這個(gè) 10% 左右的差異，因?yàn)閷?duì)于急性腦梗死，除了取栓外，目前尚無(wú)其他治療能夠達(dá)到這個(gè)治療效果。醫(yī)學(xué)的真相確實(shí)有時(shí)候讓我們很無(wú)奈。

多模影像學(xué)指導(dǎo)下的 4.5 h 后的靜脈溶栓確實(shí)能夠讓患者獲益，我推測(cè)假如該研究能夠順利入組完成，這個(gè)差異可能會(huì)更加明顯，然而真實(shí)結(jié)果如何我們?cè)僖矡o(wú)從得知了。

2. 如何看待 EXTEND 研究癥狀性腦出血發(fā)生率的增加？

雖然不同研究對(duì)癥狀性腦出血（sICH）的定義不同，但是從下表我們可以看出所有既往研究都顯示靜脈溶栓是顯著增加了癥狀性腦出血的發(fā)生率。

和既往研究相比，EXTEND 研究增加癥狀性腦出血的比例也不是有巨大的差異。雖然兩組間的癥狀性腦出血發(fā)生率處于沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的邊緣（p = 0.053），但是我相信如果實(shí)驗(yàn)如期完成，兩組間的這個(gè)差異會(huì)進(jìn)一步拉大，可能會(huì)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的。

但是我們也要清醒的認(rèn)識(shí)到，任何治療方法都會(huì)有不良反應(yīng)。我們更應(yīng)該關(guān)注于整個(gè)人群最終預(yù)后良好的比例。

3. 還會(huì)有類似的研究嗎？

雖然 EXTEND 研究最后說(shuō)了，今后需要進(jìn)一步的研究……。但是我們也要清醒的認(rèn)識(shí)到，這不過(guò)是作者的嚴(yán)謹(jǐn)和謙詞。由于機(jī)械取栓的普及，今后再也不會(huì)有類似研究進(jìn)行的環(huán)境了。

我們想象一下，臨床中會(huì)有多少 NIHSS 評(píng)分 4-26 分，影像學(xué)有明顯 mismatch，卻僅適合靜脈溶栓而不適合取栓的患者。因此類似的研究估計(jì)再也不會(huì)有了，讓我們珍惜 EXTEND 研究的這個(gè)雖然不完美但是異常珍貴的結(jié)果吧。

4. 臨床中可以按照 EXTEND 研究的結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行治療嗎？

至少對(duì)于部分患者而言，我個(gè)人認(rèn)為是可以的，至于其如何改變指南推薦我們拭目以待。其實(shí) EXTEND 研究給我更大的啟示是用「組織窗」來(lái)篩選患者比傳統(tǒng)「時(shí)間窗」更有優(yōu)勢(shì)。

我相信，今后急性腦梗死的血管再通治療一定會(huì)從傳統(tǒng)的「時(shí)間窗」向「組織窗」逐漸轉(zhuǎn)變。詳情點(diǎn)擊此處查看>>

寫在最后

不知道大家注意到?jīng)]有，急性腦梗死的治療篩選和抉擇過(guò)程中，用多模影像學(xué)檢查來(lái)確定「組織窗」顯得越來(lái)越重要。而這個(gè)篩選都要用到一個(gè)軟件「RAPID」，EXTEND 研究就是用它來(lái)自動(dòng)化測(cè)量 CTP 和 MRP 的 mismatch。

而現(xiàn)實(shí)情況是，RAPID 軟件由于價(jià)格過(guò)高，國(guó)內(nèi)尚未普及。但是值得高興的是，這個(gè)問(wèn)題預(yù)計(jì)很快就能夠解決。

針對(duì)該問(wèn)題，宣武醫(yī)院開(kāi)發(fā)了比 RAPID 軟件功能更強(qiáng)大且使用操作更為簡(jiǎn)單的國(guó)產(chǎn)軟件平臺(tái)「e-Stroke 平臺(tái)」。目前正在做臨床調(diào)試和試運(yùn)行。我相信即將推出的 e-Stroke 平臺(tái)將會(huì)有助于縮短我國(guó)目前與國(guó)外腦卒中急性期評(píng)價(jià)的差距。