很多腫瘤同道都聽(tīng)說(shuō)過(guò)KRAS基因，肺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤中都有看到，那題目中提到的NRAS是什么鬼？有治療價(jià)值嗎？

這要先說(shuō)說(shuō)RAS基因。RAS基因是人體腫瘤中常見(jiàn)的致癌基因，RAS基因家族與人類(lèi)腫瘤相關(guān)的基因主要包含三種：K-ras、H-ras 和N-ras。NRAS是RAS基因家族中的一員，與人類(lèi)惡性腫瘤密切相關(guān)，長(zhǎng)度大約為4.3kb。RAS基因改變主要為點(diǎn)突變和基因擴(kuò)增，點(diǎn)突變位以第11、12、13、59、61密碼子多見(jiàn)，其中KRAS以第12密碼子突變最為常見(jiàn)，NRAS突變多發(fā)生在以第61密碼子。這些密碼子編碼的氨基酸是Ras蛋白和GTP酶活化蛋白（GAP）的作用位點(diǎn)。突變導(dǎo)致Ras-GTP處于持續(xù)激活狀態(tài)，引起細(xì)胞惡性增殖和轉(zhuǎn)移。

該基因的臨床價(jià)值在結(jié)直腸癌上已被證實(shí)。2014版NCCN結(jié)直腸癌臨床指南明確指出：所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)檢測(cè)腫瘤組織的KRAS和NRAS突變狀態(tài)和基因分型。攜帶任何KRAS突變（外顯子2或非外顯子2）或NRAS突變（外顯子2或非外顯子2）的患者均不宜使用西妥昔單抗(Erbitux) 或帕尼單抗(Vectibix)。

除了結(jié)直腸癌，NRAS在黑色素瘤中也有一定的檢出率，且具有臨床用藥指導(dǎo)價(jià)值。隨編系統(tǒng)了解一下。

NRAS 是黑素瘤中第2個(gè)最常見(jiàn)的突變基因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，15% ～ 25%的黑色瘤中存在NRAS 突變，尤其在肢端型（亞洲最常見(jiàn)的黑色素瘤亞型）及非慢性日光損傷型黑色素瘤中，NRAS 基因?yàn)橹饕蛔兓颉?/p>

NRAS突變發(fā)生最多的是第2號(hào)外顯子的12、13、61密碼子，其中NRAS 基因最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)位于第2 外顯子的61 位密碼子，包括Q61K、Q61R、Q61L、Q61H 等，其中C181A ( Q61K) 和A182G( Q61R) 是最常見(jiàn)的。NRAS 突變黑素瘤中Q61 突變占86%，G12 ( G12A ) 突變占7%，G13 ( G13D ) 突變占4.5%。突變率由高到低的順序分別為Q61K、Q61R、Q61L 和G12D。Ellerhorst 等［9］研究發(fā)現(xiàn)36%的黑素瘤都含有RAS 亞型突變，而69%的突變發(fā)生在Q61。

RAS基因的下游是RAS-RAF-MEK-ERK-PI3K，而RAS位點(diǎn)很難研發(fā)藥物，多年來(lái)治療的思路都是從下游的RAF和MEK上著手。因此，針對(duì)NRAS的突變，MEK抑制劑成為可嘗試的一種方法。在2016年ASCO大會(huì)及2017年柳葉刀雜志中都陸續(xù)發(fā)表了MEK抑制劑Binimetinib治療NRAS突變黑色素瘤的臨床I、II、III期研究。

Binimetinib是一種口服的MEK1和MEK2抑制劑。在II期研究中證實(shí)了對(duì)NRAS黑色素瘤患者15%的初步有效率。繼續(xù)推進(jìn)的III期試驗(yàn)NEMO在2016ASCO上公布，并與2017.3在線發(fā)表于柳葉刀雜志上。

NEMO研究比較了新型MEK抑制劑binimetinib vs達(dá)卡巴嗪治療NRAS突變晚期/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的療效。結(jié)果顯示，binimetinib組無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和響應(yīng)率的改善要優(yōu)于達(dá)卡巴嗪組。

該項(xiàng)NEMO 試驗(yàn)納入了402名黑色素瘤患者，按照2：1隨機(jī)分配至binimetinib組（n=269）或達(dá)卡巴嗪組（n=133；19名患者未接受治療，未接受安全性評(píng)估）。所納入的患者未經(jīng)治療或免疫治療時(shí)/后發(fā)生進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)是PFS。

Binimetinib和達(dá)卡巴嗪的中位暴露持續(xù)時(shí)間分別為13周和9周。結(jié)果顯示，binimetinib組和達(dá)卡巴嗪組的中位PFS分別為2.8個(gè)月 vs 1.5個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR） 0.62 （95% CI， 0.47–0.80； P < 0.001）。Binimetinib組和達(dá)卡巴嗪組的總響應(yīng)率分別為15%和7%，疾病控制率分別為58%和25%。binimetinib組和達(dá)卡巴嗪組的中位總生存期分別為11.0個(gè)月和10.1個(gè)月，HR 1.00（95% CI， 0.75–1.33； P = 0.499）。

分析顯示，幾乎每個(gè)亞組均經(jīng)binimetinib治療后表現(xiàn)出PFS獲益。年齡較大（≥65歲）及較年輕（＜65歲）的患者，臨床獲益均優(yōu)于達(dá)卡巴嗪。另外，經(jīng)binimetinib治療后，至少存在3個(gè)器官轉(zhuǎn)移的患者獲益要大于存在≤2個(gè)器官轉(zhuǎn)移的患者。雖然數(shù)據(jù)不夠明顯，但HR支持了達(dá)卡巴嗪適用于無(wú)內(nèi)臟病變的患者，而binimetinib更適用于有內(nèi)臟病變的患者。

另一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)顯示，對(duì)于先前接受過(guò)免疫治療的患者，經(jīng)binimetinib治療后的中位PFS為5.5個(gè)月 vs 1.6個(gè)月；先前未接受過(guò)免疫治療的患者的中位PFS分別為2.8 個(gè)月 vs 1.5個(gè)月，無(wú)明顯差異。這個(gè)數(shù)據(jù)表明，若患者預(yù)先接受免疫治療，那么獲益會(huì)更佳。

安全性上，Binimetinib組中，68%的患者發(fā)生了至少1種3/4級(jí)不良反應(yīng)；而達(dá)卡巴嗪組為46%。MEK抑制劑所致的常見(jiàn)毒性是皮膚毒性，并且binimetinib組中19%的 患者血肌酸激酶增加。

基于NEMO試驗(yàn)數(shù)據(jù)，binimetinib可作為先前治療失敗的NRAS突變的黑素瘤患者的治療選擇。