作者：蘇泳詩(shī)1，于新發(fā)2

單位：1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

2.南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院，佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院腫瘤科

肝細(xì)胞癌（HCC）是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤類型，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，每年死亡＞70萬(wàn)例。肝細(xì)胞癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括病毒感染［如由乙型肝炎病毒和（或）丙型肝炎病毒引起的病毒感染］、任何原因引起的肝硬化（如乙醇性肝硬化）和黃曲霉素等。HCC發(fā)生在男性患者中更為多見(jiàn)，并隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率也會(huì)增高。雖然我國(guó)HCC的發(fā)病率和死亡率近年來(lái)有所下降，但由于人口基數(shù)大，目前每年仍有大量的新增病例。隨著HCC篩查手段的不斷提高，小肝癌（sHCC）的檢出比例也有所增加。亞太肝病研究學(xué)會(huì)指南以及原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南均將單發(fā)腫瘤直徑≤3cm定義為sHCC，由于其特殊的生物學(xué)行為和病理學(xué)特點(diǎn)，常被認(rèn)為是有較好預(yù)后的HCC。sHCC的主要治療方法包括肝移植（LT）、肝切除術(shù)（HR）、射頻消融（RFA）和經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞（TACE）。治療方式的選擇取決于腫瘤的大小、數(shù)量、位置、解剖學(xué)和肝功能分級(jí)。目前，LT、HR和RFA被認(rèn)為是sHCC的一線療法。隨著放療水平的提高，放療在HCC治療中的作用越來(lái)越突出。第七屆亞太原發(fā)性肝癌專家會(huì)議（APPLE016）提出，對(duì)于不適合手術(shù)切除或局部消融治療的原發(fā)性或復(fù)發(fā)性sHCC患者，立體定向放療（SBRT）是一種有前途的替代治療方法。本文著重介紹LT、HR、RFA、TACE和SBRT用于治療sHCC的研究進(jìn)展。

1.LT

理論上sHCC最好的治療方法是LT。LT能徹底根治癌組織和高危肝硬化，減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和逆轉(zhuǎn)肝衰竭。研究表明，米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)下（米蘭標(biāo)準(zhǔn)為：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤結(jié)節(jié)直徑≤5cm；多結(jié)節(jié)者≤3個(gè)，最大直徑≤3cm，無(wú)大血管浸潤(rùn)，無(wú)淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移）的LT術(shù)后sHCC患者5年生存率高達(dá)70%，復(fù)發(fā)率＜10%。因此LT被認(rèn)為是治療早期sHCC患者療效最好的治療手段。雖然符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)下的患者經(jīng)LT可以獲得良好的生存結(jié)果，但由于米蘭標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)苛，僅有少數(shù)sHCC患者有LT機(jī)會(huì)。為解決這一難題，國(guó)際上不斷涌出新的LT標(biāo)準(zhǔn)［擴(kuò)大的米蘭標(biāo)準(zhǔn)，如美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)等］，但由于擴(kuò)大米蘭標(biāo)準(zhǔn)通常會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和縮短生存期，所以擴(kuò)大米蘭標(biāo)準(zhǔn)最關(guān)鍵的是在不降低患者生存率的前提下最大限度地?cái)U(kuò)大米蘭標(biāo)準(zhǔn)。在眾多擴(kuò)大米蘭標(biāo)準(zhǔn)中，最流行和最有名的是UCSF標(biāo)準(zhǔn)。Bonadio等研究表明，UCSF標(biāo)準(zhǔn)與米蘭標(biāo)準(zhǔn)下LT術(shù)患者的5年生存率相同（74%）。由于我國(guó)多數(shù)sHCC患者伴有慢性肝病病史，所以符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)甚至UCSF標(biāo)準(zhǔn)患者甚少，但米蘭標(biāo)準(zhǔn)不能無(wú)限擴(kuò)大，因此學(xué)者們又提出另一解決方法———降級(jí)治療。降級(jí)治療是指在LT前對(duì)不符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者使用局部治療（如乙醇注射、RFA、TACE、SBRT或HR）降低腫瘤分期以達(dá)到米蘭標(biāo)準(zhǔn)。最常用的是TACE，降級(jí)的成功率40%。研究表明，超過(guò)米蘭標(biāo)準(zhǔn)成功降級(jí)的患者與米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的患者具有相似的生存率，但與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者比較，降級(jí)治療后LT與更高的移植后HCC復(fù)發(fā)率相關(guān)（5年復(fù)發(fā)率高達(dá)16%）。

器官供體的嚴(yán)重短缺是LT的另一大難題。器官供體的短缺導(dǎo)致患者治療等待時(shí)間延長(zhǎng)。許多患者由于等待移植物導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展而不再符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，因此橋接治療被提出。橋接治療指用局部治療方法延遲腫瘤進(jìn)展，直到他們能夠進(jìn)行移植，潛在地減少肝癌患者在等待LT的過(guò)程中腫瘤進(jìn)展而失去LT治療的機(jī)會(huì)，橋接治療也可降低移植后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)肝癌患者生存期。目前最廣泛應(yīng)用的橋接策略是TACE治療，但2012年國(guó)際共識(shí)會(huì)議建議，對(duì)于LT可能等待時(shí)間＞6個(gè)月的患者建議聯(lián)合2種局部區(qū)域治療。

復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是LT術(shù)后的主要關(guān)注點(diǎn)，發(fā)生率為8%-20%。目前對(duì)LT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)主要采取綜合治療方法，包括術(shù)前輔助橋接治療、術(shù)中預(yù)防、術(shù)后定期監(jiān)測(cè)和綜合治療。研究表明，LT術(shù)后輔助治療應(yīng)用索拉非尼和雷帕霉素抑制劑（西羅莫司）治療能降低肝臟移植后腫瘤復(fù)發(fā)率。LT后HCC復(fù)發(fā)治療主要以局部治療為主，包括HR、RFA或TACE，必要時(shí)可用全身治療（包括索拉非尼），對(duì)于LT后復(fù)發(fā)的HCC患者不適合再次LT治療。HCC復(fù)發(fā)通常發(fā)生在LT術(shù)后2年內(nèi)，所以移植術(shù)后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，2012年國(guó)際共識(shí)會(huì)議建議LT術(shù)后患者6-12個(gè)月行對(duì)比增強(qiáng)CT或MRＩ檢查和甲胎蛋白檢測(cè)。

2.HR

目前HR被認(rèn)為是可切除sHCC患者治愈性治療的標(biāo)準(zhǔn)方式，是sHCC傳統(tǒng)治療的首選療法。sHCC手術(shù)切除治療的適應(yīng)證為肝功能良好或不適合LT的輕度門靜脈高壓癥的患者。HR包括解剖切除（AR；系統(tǒng)切除肝段）和非解剖切除（NAR）。NAR術(shù)后可留下較大部分功能單位的實(shí)質(zhì)，保留＞1cm的無(wú)腫瘤邊緣。這2種切除方法都在中國(guó)廣泛使用。前瞻性對(duì)照研究提示，早期sHCC行AR可降低HR后的早期復(fù)發(fā)率，但這并不表明AR能應(yīng)用于所有的肝硬化患者或NAR會(huì)使中或高分化腫瘤的復(fù)發(fā)率增加或易侵犯微血管。sHCC患者首先推薦行AR，如果患者不適合行AR，則NAR可為替代療法。較多研究表明，HR患者5年生存率高達(dá)80.6%，LT術(shù)后患者5年生存率約為75%。但由于我國(guó)sHCC患者約70%-90%具有慢性肝病基礎(chǔ)，肝功能儲(chǔ)備較差或腫瘤解剖位置不良，sHCC的實(shí)際可切除率僅為10%-35%。

我國(guó)HR主要以開(kāi)放性肝切除術(shù)（OLR）為主。OLR失血量大，術(shù)后肝硬化失代償和肝功能衰竭的發(fā)生率高。隨著腹腔鏡技術(shù)的改進(jìn)和新技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展，越來(lái)越多的治療中心采用腹腔鏡肝切除術(shù)（LLR）治療具有肝硬化或全身基礎(chǔ)疾病不適合OLR的sHCC患者。相關(guān)薈萃分析表明，LLR與OLR治療的5年總生存率（77.3%vs60.2%）和無(wú)瘤生存率（50.8%vs40.1%）相當(dāng)，但相對(duì)于OLR治療，LLR可以減少術(shù)中出血量、降低術(shù)后疼痛，術(shù)后恢復(fù)更快，并且可以縮短住院時(shí)間。目前LLR的適應(yīng)證主要包括直徑≤5cm的外周孤立腫瘤，尤其是肝Ⅱ-Ⅵ段。

3.RFA

RFA是sHCC非手術(shù)治療最常選擇的治療方法，是sHCC微創(chuàng)治療的代表性手段。RFA原理是利用射頻電流在通過(guò)組織時(shí)產(chǎn)生的巨大熱量使電極周圍的腫瘤組織受熱凝固壞死，從而取得同外科手術(shù)相同的臨床療效。研究表明，sHCC RFA治療與外科手術(shù)治療療效相似。Peng等的研究表明，對(duì)于＜2cm的sHCC患者RFA治療總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期均優(yōu)于手術(shù)切除治療，特別是對(duì)于中央型肝癌＜2cm的患者，經(jīng)RFA治療的患者5年總生存率高達(dá)80%，而行手術(shù)切除治療的患者為62%。盡管目前對(duì)于sHCC的治療仍首選手術(shù)切除，但較多學(xué)者提倡對(duì)sHCC患者使用RFA治療，因?yàn)镽FA只破壞最低限度的肝實(shí)質(zhì)，對(duì)肝功能影響小，可避免手術(shù)所致的一系列并發(fā)癥，同時(shí)可以縮短住院時(shí)間，尤其對(duì)于不能耐受HR的晚期肝病患者。但RFA也有其缺點(diǎn)：與HR比較，RFA導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)率更高，5年復(fù)發(fā)率高達(dá)74%。由于腸穿孔、大出血和膽漏等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，在技術(shù)上RFA對(duì)于病灶位于膽管、大血管、腸袢周圍或伴有包膜下或穹隆的sHCC患者暫不可行。

由于RFA治療具有創(chuàng)傷小、干預(yù)時(shí)間短和恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)，目前RFA被認(rèn)為是不適合手術(shù)的sHCC患者的根治性治療選擇。

4.TACE

TACE是指將指定量的栓塞劑注入靶動(dòng)脈以產(chǎn)生腫瘤組織的缺血性壞死的治療方法。這種治療在不同治療中心和放射科醫(yī)師之間有很大的異質(zhì)性，最常用的化療藥物是多柔比星，通常使用明膠海綿或校準(zhǔn)顆粒作為二級(jí)栓塞劑進(jìn)行栓塞。以前TACE治療主要用于中度HCC患者，但越來(lái)越多的證據(jù)支持對(duì)sHCC患者使用TACE。Kim等的研究表明，對(duì)于巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（BCLC）0期［指單結(jié)節(jié)大小≤2cm，并且沒(méi)有血管侵犯或肝外疾病，有良好代償?shù)母斡不–hild-Pugh A）］sHCC患者，TACE、HR和RFA治療的患者5年總生存期無(wú)明顯差異（80.7%、87.6%和85.6%），提示對(duì)于BCLC0期且不適合手術(shù)及RFA治療的sHCC患者TACE是可行替代治療。對(duì)于BCLCA期（單個(gè)HCC患者或≤3個(gè)結(jié)節(jié)＜3cm的患者，Child-Pugh或Child-Pugh B）HCC患者，TACE可降低BCLCA期患者長(zhǎng)期局部腫瘤進(jìn)展率。對(duì)于BCLCB期sHCC患者的治療，目前BCLC推薦首選TACE治療，因?yàn)門ACE治療可以延長(zhǎng)中位生存期。對(duì)于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)BCLCA期HCC患者TACE還可為肝移植提供橋梁，減少患者的腫瘤負(fù)荷以符合移植標(biāo)準(zhǔn)，特別是對(duì)于可能需要等待＞6個(gè)月才能接受器官的患者。

目前在亞洲，RFA是BCLC 0期或A期肝癌患者的非手術(shù)治療一線治療選擇。然而，當(dāng)腫瘤進(jìn)展速率加快，腫瘤大小急劇增加＞3cm時(shí)，RFA幾乎是不可能將腫瘤完全消融的，此時(shí)不少學(xué)者提出RFA聯(lián)合TACE治療，因?yàn)镽FA與TACE相結(jié)合可對(duì)誘導(dǎo)結(jié)節(jié)壞死產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)：通過(guò)TACE阻斷腫瘤動(dòng)脈供應(yīng)來(lái)增加通過(guò)RFA獲得的凝血壞死面積，從而使熱量損失最小化，而由RFA誘導(dǎo)的與加熱相關(guān)的反應(yīng)性充血，將集中化療藥物在TACE期間釋放到外周殘留的活性腫瘤組織中，同時(shí)可降低細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性。然而，現(xiàn)有關(guān)RFA聯(lián)合TACE與單獨(dú)RFA比較的有效性仍存在爭(zhēng)議，但較多學(xué)者認(rèn)為RFA聯(lián)合TACE治療可改善sHCC患者預(yù)后，降低肝內(nèi)復(fù)發(fā)率和提高無(wú)瘤生存率。RFA聯(lián)合TACE有望成為治療sHCC的有效標(biāo)準(zhǔn)療法。

5.SBRT

過(guò)去由于放療可引起肝臟疾病，而且在巴塞羅那臨床肝癌指南中，放療并不被視為是治療HCC的一種選擇，使放療在治療HCC方面發(fā)揮的作用受到限制。但在過(guò)去的10年中，隨著先進(jìn)成像技術(shù)和放射技術(shù)的進(jìn)步，尤其是SBRT的出現(xiàn)，使放療在HCC治療中的應(yīng)用大幅增加。SBRT是使用高度共形的多個(gè)非共面電子束來(lái)將每個(gè)部分的高劑量精確遞送至目標(biāo)區(qū)域，同時(shí)降低周圍正常組織損傷的一種放療方式。其最大優(yōu)勢(shì)是精確的大分割和劑量分布，能在提高放療效果的同時(shí)縮短放療時(shí)間，特別是對(duì)于肝臟這種放射敏感性較低的腫瘤，所以SBRT被認(rèn)為是有效的、相對(duì)安全的治療方式，其在肝轉(zhuǎn)移和HCC中實(shí)現(xiàn)較高的局部腫瘤控制率。研究表明，對(duì)于Child-Pugh A級(jí)的sHCC患者，SBRT和HR的5年總生存率、無(wú)進(jìn)展生存率及肝毒性相似，SBRT治療肝出血、肝痛和體質(zhì)量減輕等并發(fā)癥少。sEO等的研究顯示，對(duì)于腫瘤大小限制在2-3cm的sHCC患者，SBRT比RFA更具有優(yōu)勢(shì)。國(guó)家癌癥中心推薦SBRT可作為HR或RFA的替代方案或者當(dāng)這些治療失敗或禁忌時(shí)的替代方案。

對(duì)于等待LT的sHCC患者，SBRT也是一種合適的橋接療法。Sapisochin等比較SBRT、RFA和TACE在橋接接療法中的有效性和安全性發(fā)現(xiàn)，各組的退出率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相似，其肝移植術(shù)后5年生存率相似，分別為75%、73%和69%，表明用于維持移植等候名單上HCC患者的候選資格時(shí)，SBRT也可以安全地用作HCC患者LT的橋梁，作為傳統(tǒng)橋接療法的替代方案。

SBRT治療sHCC不良反應(yīng)較少，療效較好，有望成為L(zhǎng)T、HR和RFA以外的sHCC根治性治療方法。

6.HR與RFA比較

我國(guó)sHCC的治療以HR和RFA為主。但目前關(guān)于HR和RFA之間的選擇仍然存在爭(zhēng)議。既往研究表明，sHCC患者RFA治療和LR治療比較具有相似的局部控制和長(zhǎng)期生存（3年總生存率基本相同）。Takayasu等研究表明，對(duì)于sHCC直徑≤2cm的患者，RFA與LR具有相似的局部控制（5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率）和長(zhǎng)期生存（5年總生存率），而RFA具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率和較短的住院時(shí)間。目前多項(xiàng)研究表明，在單一sHCC且無(wú)門靜脈高壓或膽紅素水平升高的患者中RFA與LR提供的總生存率相當(dāng)，但與LR比較，RFA具有更高的治療部位復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。LEE等比較RFA及LR對(duì)非常早期HCC與主要肝內(nèi)血管接觸的患者療效表明，盡管腫瘤體積小，但RFA的療效不如LR（3年總生存率92%vs98%；3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率41%vs69%），且僅在與Glissonean椎弓根接觸的HCC中明顯，而在與肝靜脈接觸的HCC中則不明顯。目前為止，無(wú)相關(guān)研究明確指出對(duì)于sHCC治療LR與RFA何者更優(yōu)越，但多數(shù)學(xué)者同意以下觀點(diǎn)：（1）對(duì)于腫瘤直徑2-3cm的sHCC患者，LR優(yōu)于RFA；（2）對(duì)非常早期的sHCC（腫瘤直徑＜2cm）患者LR與RFA腫瘤局部控制率和總生存率無(wú)明顯差異，除那些包膜下和與Glissonean椎弓根接觸的非常早期的sHCC。

sHCC是一種常見(jiàn)的惡性疾病。目前關(guān)于sHCC的最佳治療方法仍存在爭(zhēng)議，特別是對(duì)于不適合治愈性治療的小肝癌患者。治療方式的選擇需要考慮多方面情況如潛在的肝臟疾病的程度、腫瘤的大小和程度、血管侵入的存在以及患者的表現(xiàn)狀態(tài)等。理論上LT是最好的選擇，然而器官短缺等相關(guān)因素，特別是在我國(guó)，LT難以成為sHCC的初步治療方式。因此，對(duì)于我國(guó)sHCC患者來(lái)說(shuō)，HR和RFA是主要治療選擇。對(duì)于腫瘤直徑2-3cm的sHCC患者，建議首選HR；對(duì)任何非常早期的sHCC（腫瘤直徑＜2cm）患者（除那些包膜下腫物和腫物與Glissonean椎弓根接觸的非常早期的sHCC患者），建議RFA為一線治療，尤其是肝功能差（Child-PughB級(jí)）、老年、心肺功能差和肝距離肝臟邊緣＜5cm的患者，推薦首選RFA治療。而對(duì)不適合LT、HR和RFA治療的原發(fā)性或復(fù)發(fā)性sHCC患者，SBRT是一種有前途的替代治療方法，但目前SBRT治療sHCC的最佳劑量分割方式尚未明確，仍需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確。對(duì)于那些無(wú)法行RFA治療的單個(gè)腫瘤大小≤2cm sHCC患者，TACE也可成為不錯(cuò)的替代治療方法。

來(lái)源：實(shí)用腫瘤雜志2019年第34卷第2期