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點(diǎn)擊圖片了解詳情 TGF-β阻斷和PD-L1抗體共同給藥治療可以減少基質(zhì)細(xì)胞中TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤中心的滲透，并引發(fā)抗腫瘤免疫效應(yīng)，帶來腫瘤消退效果。作為一個(gè)新的靶點(diǎn)，TGF-β開啟了腫瘤免疫治療的新篇章。 圖1.TGF-β在抑制腫瘤適應(yīng)性免疫中扮演重要角色 目前，TGF-β靶向藥物在臨床試驗(yàn)中主要和PD-1/PD-L1聯(lián)合試驗(yàn) ，進(jìn)展最快的是德國(guó)默克/葛蘭素史克的M7824 PD-L1/TGF-βTrap融合蛋白，已經(jīng)進(jìn)入臨床II期；禮來、賽諾菲、諾華以及輝瑞等公司的TGF-β靶向藥物還處于臨床I期階段。隨著TGF-β的作用機(jī)制逐漸清晰，越來越多的國(guó)內(nèi)外企業(yè)靶向TGF-β藥物研發(fā)，這給腫瘤治療帶來了新的希望。 圖2.TGF-β藥物研究進(jìn)展 TGF-β具有多種生物學(xué)功能，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖、分化、凋亡、遷移和免疫都有重要的調(diào)節(jié)作用。 TGF-β存在三個(gè)亞型，分別為TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其三個(gè)亞型均可以結(jié)合細(xì)胞表面相同的受體。TGFBR1和TGFBR2具有相似的配體結(jié)合親和力，對(duì)TGF-β1/3具有高親和力，對(duì)TGF-β2具有低親和力。TGFBR3對(duì)TGF-β1/2均具有高親和力，同時(shí)也可以結(jié)合TGF-β3。此外，TGF-β在進(jìn)化上也高度保守，人源的TGF-β1與豬/狗/牛具有100%的氨基酸序列同源性，與小鼠/大鼠/馬具有99%的氨基酸序列同源性；人源的TGF-β2與豬/犬/馬/牛具有100%的氨基酸序列同源性，與小鼠/大鼠的TGF-β2具有97%的氨基酸序列同源性；人源的TGF-β3與小鼠/狗/馬具有100%氨基酸序列同源性，與大鼠具有99%的氨基酸序列同源性，與豬具有98%的氨基酸序列同源性。由此可見，上述幾個(gè)物種的TGF-β均具有很強(qiáng)的種屬交叉活性。 圖3.TGF-β結(jié)構(gòu) TGF-β在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中都扮演著非常重要的作用，TGF-β在腫瘤早期可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，而在后期則轉(zhuǎn)變成一個(gè)腫瘤促進(jìn)因子。早期，TGF-β家族受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad蛋白可調(diào)控幾種凋亡基因的表達(dá)，包括DAPK，GADD45β，BIM，SHIP，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡。TGF-β及其家族的其他成員對(duì)細(xì)胞衰老有重要影響，并且可以抑制腫瘤血管的生成。 晚期，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞均可分泌TGF-β，一旦TGF-β水平升高便可以阻斷未成熟的T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，促進(jìn)其向Treg亞群的轉(zhuǎn)化，并抑制樹突狀細(xì)胞的抗原遞呈功能，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。隨著腫瘤的發(fā)展，腫瘤細(xì)胞內(nèi)TGF-β受體或其下游的Smad基因突變積累，其抑制作用減弱。并且TGF-β信號(hào)促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT），這個(gè)過程使具有極性的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有活動(dòng)能力的間質(zhì)細(xì)胞，從而獲得侵襲和遷移的能力，這個(gè)轉(zhuǎn)化過程在腫瘤的發(fā)生、惡化及轉(zhuǎn)移中非常重要。腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥病人死亡的一個(gè)非常重要的原因，實(shí)體瘤患者中高達(dá)90%的患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移。 圖4. TGF-β信號(hào)通路在抑癌和促癌中的功能 TGF-β信號(hào)通路的研究對(duì)腫瘤治療至關(guān)重要，同時(shí)這也對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)研究提出了更高的要求和挑戰(zhàn)，隨著TGF-β研究逐步深入，在不久的將來腫瘤治愈的幾率會(huì)越來越大。 近岸蛋白質(zhì)提供一系列經(jīng)細(xì)胞活性驗(yàn)證的TGF-β相關(guān)產(chǎn)品，助力您的基礎(chǔ)科學(xué)研究以及抗體藥物研發(fā)。 參考資料： [1] TGFβ drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis. [2] TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. [3] Transforming Growth Factor-b Signaling in Immunity and Cancer. 相關(guān)產(chǎn)品： |
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