韓寶惠

主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師

上海市胸科醫(yī)院呼吸科主任、GCP主任
國(guó)務(wù)院特殊津貼獲得者
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專委會(huì)副主任委員
CSCO 血管靶向?qū)Ｎ瘯?huì)主任委員
CSCO理事會(huì)理事
亞太生物免疫學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)主任委員

韓寶惠教授：晚期肺癌是包括肺外轉(zhuǎn)移的一組預(yù)后較差的疾病，不同部位的轉(zhuǎn)移對(duì)患者生存的影響有所不同。其中，腦轉(zhuǎn)移對(duì)患者生存預(yù)后的影響最大，即使原發(fā)病灶控制良好，患者一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，也將嚴(yán)重影響生存預(yù)后。因此，臨床工作中，一旦發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，臨床醫(yī)生必須予以高度重視。

腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況較為復(fù)雜，分為單發(fā)病灶、多發(fā)病灶、功能區(qū)病灶、非功能區(qū)病灶以及腦膜轉(zhuǎn)移等，臨床醫(yī)生需根據(jù)腦轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)進(jìn)行區(qū)別治療。對(duì)于單發(fā)病灶的腦轉(zhuǎn)移而言，若有手術(shù)或其他局部治療的機(jī)會(huì)，應(yīng)首選局部治療；對(duì)于多發(fā)或彌漫性腦轉(zhuǎn)移而言，則以內(nèi)科治療為主。目前有很多藥物能夠有效控制腦轉(zhuǎn)移，尤其是對(duì)EGFR-TKI敏感突變?nèi)巳骸?/p>

包括AURA3研究和FLAURA研究在內(nèi)的國(guó)際大型研究探討了采用EGFR-TKI作為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者二線或一線治療的療效及安全性。結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)靶向或化療相比，三代EGFR-TKI對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者療效更加顯著。需要明確的是，多數(shù)情況下多學(xué)科疊加治療的優(yōu)勢(shì)可能更顯著，比如采用TKI治療的同時(shí)也對(duì)重點(diǎn)腦轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行局部放療，結(jié)果可能得到1+1＞2的療效，F(xiàn)LAURA研究可觀察到相關(guān)數(shù)據(jù)，期待相關(guān)數(shù)據(jù)的發(fā)表為我們揭曉答案。

奧希替尼（第三代TKI抑制劑）用于一線治療時(shí)，治療期間的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移比例較對(duì)照組顯著下降，這就提示奧希替尼能夠顯著降低患者在治療過程肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，在FLAURA和AURA3研究中，已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者在服用奧希替尼后，疾病得到了有效控制，生存優(yōu)勢(shì)也顯著高于對(duì)照組。因此，奧希替尼可很好地控制已發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量。

韓寶惠教授：傳統(tǒng)而言，腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)前應(yīng)了解突變狀態(tài)。如果驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛幮?，臨床上常選用化療方案，但化療對(duì)彌漫性腦轉(zhuǎn)移的效果欠佳；還可采用全腦放療，但該方法僅對(duì)部分腦轉(zhuǎn)移有效，總體的療效仍不理想，而且會(huì)伴隨著某些并發(fā)癥如認(rèn)知功能障礙等。因此，目前仍在探索對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性的腦轉(zhuǎn)移有效的治療方法，如免疫治療等。相反地，如果驅(qū)動(dòng)基因陽性（如ALK、EGFR、ROS1等）肺癌出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，目前的治療方案首選TKI，尤其是第三代TKI，能更好地通過血腦屏障，療效更佳。因此，諸如奧希替尼這類能透過血腦屏障的靶向藥物，應(yīng)當(dāng)作為控制EGFR突變陽性肺癌腦轉(zhuǎn)移的首選藥物。奧希替尼雖然在中國(guó)上市的時(shí)間較短，但目前已被臨床醫(yī)生廣泛接受并使用，治療作用也非常突出。

在臨床工作中，我曾遇到一例EGFR19外顯子突變的患者。該患者對(duì)一代TKI吉非替尼耐藥后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，水腫和顱高壓癥狀十分嚴(yán)重。當(dāng)時(shí)奧希替尼在國(guó)內(nèi)還未上市，患者服用了香港購(gòu)入的奧希替尼后，腦轉(zhuǎn)移迅速得到控制、癥狀消失。目前，該患者治療已超過一年。

對(duì)于一代TKI耐藥出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后，患者還能獲得如此長(zhǎng)的疾病控制時(shí)間和良好的生活質(zhì)量，這一結(jié)果令人非常震撼，超越了以往所有TKI的治療效果。因此，我個(gè)人對(duì)奧希替尼治療驅(qū)動(dòng)基因陽性的肺癌腦轉(zhuǎn)移充滿信心。

韓寶惠教授：目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)奧希替尼作為二線治療，預(yù)計(jì)明年可能進(jìn)入一線治療。大部分臨床醫(yī)生或患者在確診EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽性晚期肺癌時(shí)會(huì)選擇奧希替尼作為一線治療，當(dāng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時(shí)，奧希替尼更是首選。研究顯示，奧希替尼的無進(jìn)展生存（PFS）和安全性數(shù)據(jù)均超越第一代TKI。奧希替尼已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保。有望在奧希替尼按照預(yù)期在明年獲批一線適應(yīng)證，那么在EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽性晚期非小細(xì)胞肺癌中，無論是否伴有腦轉(zhuǎn)移，奧希替尼都將會(huì)在臨床得到更為廣泛的應(yīng)用。

韓寶惠教授：對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，若早期使用三代TKI奧希替尼，其腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)下降；同時(shí)，奧希替尼的安全性數(shù)據(jù)優(yōu)于第一代，這就意味著患者的生活質(zhì)量會(huì)改善。因此，療效和安全性兩方面的優(yōu)勢(shì)均支持盡早使用奧希替尼。總之，第三代TKI奧希替尼在預(yù)防和控制肺癌腦轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了極其重要的作用。