“重新編碼”基因組的大腸桿菌，在培養(yǎng)基上生長。

在倫敦郊外Jason Chin的實(shí)驗(yàn)室中，一群大腸桿菌在撒有營養(yǎng)的肉湯的塑料小盤子里快樂地吃喝、幸福地繁殖、自由地呼吸著，它們看上去很普通。但它們與地球上的其他生物有著本質(zhì)的不同?？茖W(xué)家們對這群大腸桿菌的基因進(jìn)行了重新編輯，獲得了有史以來最廣泛的“重新編碼”基因組。

Jason Chin 圖片來源：MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室

英國劍橋MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的JasonChin教授與其同事重新編碼了一個大腸桿菌菌株的全部基因組，只用59個密碼子就合成出所有的必需氨基酸。該研究近日發(fā)表在《Nature》雜志上。哈佛大學(xué)生物學(xué)家George Church評價說：“這是一個重大的里程碑?！?/p>

DOI: 10.1038/s41586-019-1192-5

自然界的密碼本

眾所周知，雖然自然生物擁有著不同的形態(tài)特征，但生物遺傳信息卻是由同一套的DNA遺傳密碼來傳遞的。組成DNA的核苷酸含有A、T、G、C四種堿基，每含有三個堿基的核苷酸構(gòu)成一個“密碼子”編寫一個特定的氨基酸。

排列出64種密碼子構(gòu)成生物的基礎(chǔ)。然而，一種氨基酸對應(yīng)的密碼子不止一個，如果冗余的同義密碼子可以得到替換，那么天然蛋白質(zhì)的合成就可以通過替換生物體內(nèi)“多余”密碼子來實(shí)現(xiàn)。

有史以來最大的基因組合成

JasonChin教授與其同事創(chuàng)造了一個4M字節(jié)的合成基因組的大腸桿菌變種。合成基因組優(yōu)化和重構(gòu)了編碼方案：只需在七個位置進(jìn)行簡單的修正就可以替換基因組中所有已知的兩個有意密碼子和一個終止密碼子。

研究人員重新編碼了18214個密碼子，創(chuàng)造了一個擁有61種密碼子基因組的生物體。這種生物使用59種密碼子來編碼20種基本氨基酸，并能夠刪除以前必不可少的核糖體RNA (tRNA)。

如何重新編碼？

就像是平時在全文里把特定詞組替換成同義詞一樣，生物體基因組的重新編碼也是如此。鑒于生物基因組中擁有龐大的堿基對，為了實(shí)現(xiàn)高效替換，科學(xué)家們采用了一種巧妙的拆解和替換方法。

他們先把大腸桿菌分解為長度10kb左右的小片段。接著找出基因組開放閱讀框中的TAG密碼子，全部替換為同樣表達(dá)終止的TAA（一般而言TAA、TAG和TGA都代表終止信號）。在編碼必需氨基酸時，用AGC替換了每一個編碼絲氨酸密碼子TCG，用AGT替換了每一個TCA (同樣編碼絲氨酸)。

Chin把改編過的大腸桿菌稱為“Syn61”，因?yàn)檫@些細(xì)菌中的三個目標(biāo)密碼子全部被同義密碼子取代僅使用了61種密碼子。倫敦帝國理工學(xué)院合成生物學(xué)專家Tom Ellis在審閱完這篇論文說：“他們創(chuàng)造了一種不使用自然界其他三種密碼子的菌株。在未用到全部生物模塊的情況下，生命依舊存在?！?/p>

值得注意的是，重新編碼的基因組可能不受病毒影響。正如George Church所說，Syn61可能不受病毒影響。從制藥到食品，每年因病毒感染而造成的工業(yè)損失達(dá)到數(shù)百萬美元，重新編碼細(xì)菌基因組則有望大大降低這一損失。