PD-L1表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）已成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療反應(yīng)的重要生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物在預(yù)測不同癌癥類型的應(yīng)答者方面都有成功和失敗之處。那么，PD-L1表達(dá)與TMB及ICIs反應(yīng)率之間有什么樣的關(guān)系呢？

小編先帶您回顧下：

在2018年3月，《JCO》（IF=26.36）的一篇文章告訴我們：在接受PD-1抑制劑治療的晚期肺癌患者中，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)高低和TMB高低無關(guān)。

▲ PD-L1表達(dá)量低的，TMB不一定低；TMB低的，可能PD-L1表達(dá)是高的。PD-L1表達(dá)量和TMB同時都高的患者，療效最好，臨床獲益率為50%；兩者都低的患者，使用PD-1抑制劑，臨床獲益率只有18.2%。TMB與PD-L1表達(dá)是兩個獨(dú)立的生物標(biāo)志物，且兩者的預(yù)測能力相似！

在2018年5月，《Cancer Cell》（IF=22.844）的一篇文章也告訴我們：在接受納武利尤單抗+伊匹單抗雙藥聯(lián)合免疫治療的肺癌患者中，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)高低和TMB高低無關(guān)。

▲ PD-L1表達(dá)量低的，TMB不一定低；TMB低的，可能PD-L1表達(dá)是高的。PD-L1表達(dá)量和TMB同時都高的患者，療效最好，臨床獲益率為62.5%；兩者都低的患者，聯(lián)合使用PD-1+CTLA-4抑制劑，臨床獲益率只有7.7%。TMB與PD-L1表達(dá)是兩個獨(dú)立的生物標(biāo)志物。

2019年3月，《JCI Insight》的一篇文章，針對臨床 9887個樣本的PD-L1表達(dá)和TMB分析表明：PD-L1表達(dá)與TMB在大多數(shù)癌癥亞型中沒有顯著的相關(guān)性，它們在腫瘤樣本水平上僅表現(xiàn)出微弱的相關(guān)性。

在不同的腫瘤類型中，PD-L1表達(dá)和TMB對PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)答率有著不重疊的影響，可廣泛用于癌癥免疫亞型的分類。

這也預(yù)示著，在臨床上，如果將 PD-L1表達(dá)和TMB結(jié)合進(jìn)行預(yù)測，應(yīng)該可以得到具有更強(qiáng) ICIs 療效預(yù)測能力的結(jié)果！

▲ 在多數(shù)癌癥中，PD-L1表達(dá)與TMB是兩個獨(dú)立的生物標(biāo)志物

先熟悉PD-L1表達(dá)與TMB兩個標(biāo)志物

PD-L1表達(dá)：PD-L1表達(dá)這個生物標(biāo)志物的效用最初是在2010年P(guān)D-1抑制劑 O藥（Nivolumab）的第一次臨床研究中發(fā)現(xiàn)的。

經(jīng)過幾年的發(fā)展，目前，免疫組化（IHC）檢測PD-L1在腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上的表達(dá)，已成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療中應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)志物。比如K藥在PD-L1表達(dá)的胃癌和NSCLC中的特殊適應(yīng)癥。

然而，這種相關(guān)性并不呈現(xiàn)在所有的臨床免疫治療試驗(yàn)中，在某些臨床免疫治療試驗(yàn)中，PD-L1陰性的患者，接受免疫治療時，也會出現(xiàn)獲益的情況。PD-L1仍然是一個不完善的生物標(biāo)志物。

TMB：對ICIs反應(yīng)的另一個新興臨床生物標(biāo)志物就是腫瘤突變負(fù)荷（TMB），它被定義為腫瘤基因組編碼區(qū)域每百萬堿基中的突變數(shù)目。

癌細(xì)胞內(nèi)的每一個腫瘤突變都有可能產(chǎn)生腫瘤特異性新生抗原（Neoantigens），其中一部分新生抗原將被處理并呈現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞表面的HLA分子上，并被免疫系統(tǒng)識別。

腫瘤新生抗原的識別被認(rèn)為是一個很大程度上的隨機(jī)過程，但腫瘤DNA中的每一個體細(xì)胞突變都被認(rèn)為是為了增加免疫系統(tǒng)在ICIs治療反應(yīng)中識別和排斥腫瘤細(xì)胞的機(jī)會。

所以，TMB-H的腫瘤才會對ICIs具有響應(yīng)。這種相關(guān)性也在多種腫瘤的臨床試驗(yàn)中被證明了，比如 NSCLC、SCLC、黑色素瘤和結(jié)直腸癌等。

研究方法

評估9887個臨床樣本的PD-L1表達(dá)和TMB，并分析它們之間與ICIs反應(yīng)率之間的關(guān)系。

PD-L1檢測：PD-L1狀態(tài)是使用商用 SP142 PD-L1抗體（Ventana）對 FFPE 組織切片進(jìn)行 IHC檢測。

基因組分析：使用Foundation Medicine 的 F1 Panel 進(jìn)行TMB檢測。TMB被定義為在目標(biāo)腫瘤細(xì)胞基因組編碼區(qū)的每百萬堿基突變數(shù)（包括同義突變）。

研究結(jié)論

一、不同腫瘤類型間 PD-L1表達(dá)及TMB的情況：

PD-L1的表達(dá)在不同的腫瘤類型中差異很大。在胸腺癌（58%）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（51%）中PD-L1陽性率最高，而腺樣囊性癌和闌尾癌的PD-L1均未見陽性（0%）。

在所有被分析的樣本中，15.2%的樣本是PD-L1陽性（TC≥1%為PD-L1陽性），PD-L1強(qiáng)陽性僅占3.6%（TC≥50%為PD-L1強(qiáng)陽性）。在所分析的不同腫瘤類型中，鼻咽癌和胸腺癌的PD-L1強(qiáng)陽性在臨床樣本的發(fā)生率最高。

▲ PD-L1在各主要腫瘤類型中的表達(dá)情況

所有樣本的TMB中位值為 3.48個突變/Mb（0.1-22.6個突變/Mb）。在所有樣本腫瘤中，16.4%的癌癥TMB＞10個突變/Mb，7.3%的癌癥TMB＞20個突變/Mb。

▲ 35種主要腫瘤類型的中位TMB和四分位數(shù)范圍

二、PD-L1表達(dá)與腫瘤基因組學(xué)的關(guān)系：

所有納入總隊(duì)列的9887例患者的PD-L1陰性腫瘤、PD-L1低陽性腫瘤和PD-L1高陽性腫瘤的TMB均顯示，所有樣本PD-L1表達(dá)與TMB之間存在一個小的關(guān)聯(lián)性。

TMB和PD-L1之間的關(guān)聯(lián)是由一組不同的腫瘤類型驅(qū)動的，這些腫瘤類型在胃癌和子宮內(nèi)膜癌中是最強(qiáng)的。在黑色素瘤、胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌中，TMB和PD-L1表達(dá)之間也存在微弱的相關(guān)性。

然而，TMB和PD-L1表達(dá)在主要腫瘤類型中是不相關(guān)的。TMB和PD-L1表達(dá)在食管癌、HCC、HNSCC、Merkel細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、鱗癌、小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中完全獨(dú)立，且在臨床治療中廣泛應(yīng)用。

▲ 所有PD-L1陰性、PD-L1低陽性和PD-L1高陽性標(biāo)本的TMB

▲ 不同腫瘤類型TMB與PD-L1表達(dá)水平的關(guān)系。主要腫瘤類型PD-L1表達(dá)與TMB中位無明顯關(guān)系。

三、PD-L1表達(dá)、TMB與抗PD-1治療的反應(yīng)：

為了評估29種實(shí)體腫瘤類型中位TMB和PD-L1陽性率與臨床結(jié)果的相關(guān)性，將每個預(yù)測因子與ORR作圖（下圖），并進(jìn)行簡單線性回歸。

無論P(yáng)D-L1的表達(dá)水平如何，TMB≥10的腫瘤類型具有最佳的預(yù)測ORR（38%）。然而，當(dāng)TMB<10的腫瘤類型，PD-L1表達(dá)增加時反應(yīng)率逐漸升高。

▲ TMB和PD-L1的表達(dá)大致可分為癌癥的免疫亞型

同時，文章研究發(fā)現(xiàn)：雖然與病毒相關(guān)的癌癥通常具有較強(qiáng)的PD-L1表達(dá)，但PD-L1的表達(dá)與各種癌癥類型的TMB僅存在微弱的相關(guān)性。

研究結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞通過PD-L1通路缺乏自發(fā)免疫耐受，這可能是由于大多數(shù)腫瘤中TMB較低導(dǎo)致突變抗原數(shù)量較少所致。

此外，PD-L1表達(dá)和TMB在大多數(shù)腫瘤類型中的相對獨(dú)立性表明，每種生物標(biāo)志物都可以為ICIs治療具有特定腫瘤微環(huán)境的腫瘤提供依據(jù)。

綜上所述，PD-L1的表達(dá)和TMB可以為ICIs的臨床治療應(yīng)用提供指導(dǎo)，在不同的腫瘤類型中，PD-L1和TMB對PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)答率有不重疊的影響，可廣泛用于癌癥免疫亞型的分類。

這也預(yù)示著，在臨床上，如果將 PD-L1表達(dá)和TMB結(jié)合進(jìn)行預(yù)測，應(yīng)該可以得到具有更強(qiáng) ICIs 療效預(yù)測能力的結(jié)果！

參考資料：

1.Rizvi Hira,Sanchez-Vega Francisco,La Konnor et al. Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing.[J] .J. Clin. Oncol., 2018, 36: 633-641.

2.Hellmann Matthew D,Nathanson Tavi,Rizvi Hira et al. Genomic Features of Response to Combination Immunotherapy in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .Cancer Cell, 2018, 33: 843-852.e4.

3.Yarchoan Mark,Albacker Lee A,Hopkins Alexander C et al. PD-L1 expression and tumor mutational burden are independent biomarkers in most cancers.[J] .JCI Insight, 2019, 4: undefined.

4.Brahmer JR, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010;28(19):3167–3175.

5.Dempke W C M, Fenchel K, Dale S P. Programmed cell death ligand-1 (PD-L1) as a biomarker for non-small cell lung cancer (NSCLC) treatment—are we barking up the wrong tree?[J]. Translational lung cancer research, 2018, 7(Suppl 3): S275.

6.Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N Engl J Med.2017;377(25):2500–2501.