2019ASCO摘要新鮮出爐，肺癌九大靶點(diǎn)重磅新進(jìn)展（上篇）

該研究納入了未接受治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，基因檢測(cè)為19外顯子缺失或L858R突變，無CNS轉(zhuǎn)移。449例患者隨機(jī)(1：1)接受厄洛替尼(150 mg/d)+雷莫蘆單抗(10 mg/kg Q2W)或厄洛替尼聯(lián)合安慰劑治療。

研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組PFS、DOR較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，且安全性與單藥組相似，表現(xiàn)出了厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗雙靶向藥物聯(lián)合治療潛在的抗腫瘤活性。

中位隨訪17個(gè)月后，影像學(xué)提示的聯(lián)合治療組和單藥組ORR分別為81%和69%，中位PFS分別為16個(gè)月和8個(gè)月，聯(lián)合治療組OS也顯著優(yōu)于單藥組（未達(dá)到：18個(gè)月）。結(jié)論：吉非替尼聯(lián)合化療對(duì)比靶向單藥治療顯著延長(zhǎng)了PFS和OS,但同時(shí)也增加了毒性。

該研究分析了35例接受奧希替尼聯(lián)合化療的EGFR突變NSCLC患者，其中29例有CNS轉(zhuǎn)移。16既往至少接受了一線的化療/免疫治療，34既往接受了第1/2代EGFR TKI。

研究發(fā)現(xiàn)，至診斷為轉(zhuǎn)移性疾病以來，中位總生存時(shí)間為48.4mo(95%CI 30.7~NR)，至接受第一劑奧希替尼治療以來，患者的中位總生存時(shí)間為19.6mo(95%CI 16.1~32.6)。該研究表明奧希替尼與多種標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合治療是可行的，且不良反應(yīng)可控。

necitumumab是一種EGFR單克隆抗體，本研究評(píng)估了其聯(lián)合奧希替尼在EGFRTKI耐藥患者中的療效。治療方案為：奧希替尼 80mg,qd + necitumumab 600mg或800mg,每21天。根據(jù)既往治療分為4個(gè)擴(kuò)展隊(duì)列： T790M陰性且最后一次接受1/2代EGFR-TKI后發(fā)生疾病進(jìn)展；T790M陰性且最后一次接受3代EGFR-TKI后發(fā)生疾病進(jìn)展；T790M陽性且最后一次接受3代EGFR-TKI后發(fā)生疾病進(jìn)展； EGFR ex20ins且既往接受化療后疾病進(jìn)展。

一共納入了55個(gè)可評(píng)估患者，詳細(xì)數(shù)據(jù)請(qǐng)看下表，結(jié)果表明奧希替尼80mg,qd + necitumumab 800mg是可行的，且安全性良好，在在接受第3代TKI耐藥表現(xiàn)為T790M+、C797S+的患者或EGFR 20ins化療耐藥的患者中也觀察到了臨床活性。

Lazertinib(Yh 25448)是一種高選擇性的、不可逆的第三代表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(Tki)，本文報(bào)告了其治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者一期/二期試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)納入了晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌在接受標(biāo)準(zhǔn)的EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)了耐藥，伴或不伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移的患者。治療方案為：Lazertinib每日一次，劑量在20至320毫克之間，為期21天。

共納入127名患者，劑量遞增組包括38名患者，在7個(gè)劑量水平下，分別為20至320毫克的劑量。89名劑量擴(kuò)張組的患者 5個(gè)劑量水平為40~240 mg，未觀察到劑量限制毒性，治療時(shí)間中位數(shù)為9.7個(gè)月。

所有患者的有效率(ORR)為60%，T790M陽性患者為64%，T790M陰性患者為37%。腦轉(zhuǎn)移患者(n=14)ORR為50%。所有患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.1個(gè)月，T790M+患者為9.5個(gè)月，T790M-患者為5.4個(gè)月。亞組分析顯示，在T790M+且劑量≥120 mg (n = 62)的患者中，ORR為65%，PFS為12.2個(gè)月。常見治療的不良事件（TEAE）為騷癢（27%）、皮疹（24%）、便秘（20%）、食欲減退（19%）和腹瀉（14%）。研究表明，Lazzetinib在EGFR T790M+ NSCLC患者中安全、耐受性良好，并且表現(xiàn)出良好的系統(tǒng)性和顱內(nèi)抗腫瘤活性。

EGFR ex20ins的患者治療方案仍非常有限，本文回顧性分析了相關(guān)的研究，共納入165例EGFREx20INS NSCLC患者。研究發(fā)現(xiàn)一線接受含鉑類化療(N=105)(6.4m；95%CI：5.7~7.1)的患者的PFS中位數(shù)明顯長(zhǎng)于接受EGFR TKI治療的患者(N=23)(2.9m；95%CI：1.5-4.3；P，0.001)，或EGFR-TKI(一代，N=14)(2.6m；95%CI：0.8-4.4；P，0.001)。二線接受紫杉醇化療的患者(N=34)(4.1m；95%CI：3.3-4.9)比2線接受EGFR-TKIs(N=18)的患者PFS也更長(zhǎng)(2.0m；95%CI：0.8~3.2；P=0.342)另外還有腦轉(zhuǎn)移患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明：化療療效優(yōu)于目前批準(zhǔn)的EGFR-TKIs一線或二線治療方案，有必要對(duì)于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的患者進(jìn)行靶向治療。

探討奧希替尼耐藥后分子機(jī)制。方法:回顧性分析廣東省人民醫(yī)院2015年1月27日至2019年1月31日收治的晚期EGFR突變T790M陽性使用奧希替尼治療的NSCLC患者使用NGS分析耐藥原因。

66例患者中，23例患者(34.8%)仍然有EGFR T790M，43例患者(65.2%)發(fā)現(xiàn)T790M丟失。12例患者出現(xiàn)C797S突變(發(fā)生率18.1%，與T790M共發(fā)突變占52.2%)，11例與T790M成順式突變，1例與T790M成反式突變。在仍具有T790M突變的患者組與丟失T790M突變組間首輪進(jìn)展PFS1時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.8個(gè)月vs. 7.0個(gè)月，P = 0.085)。

NGS組嚴(yán)格按照NGS結(jié)果行TKIs治療(n = 36)，非NGS組給予化療或最佳支持治療(n = 11)。NGS組與非NGS組間二次進(jìn)展的PFS2中位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.4個(gè)月vs. 2.9個(gè)月，P = 0.043)。NGS組的ORR明顯高于非NGS組(16.2% vs 11.1%， P < 0.001)。結(jié)論:osimertinib耐藥后的NGS可能有利于晚期egfr突變型NSCLC患者的臨床結(jié)局。進(jìn)一步的調(diào)查是必要的。

對(duì)3279例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行EGFR罕見突變篩查。其中106例患者接受了?？颂婺嶂委?/span>，69例IIIb-IV期EGFR罕見突變NSCLC患者在初次或進(jìn)行?？颂婺嶂委煏r(shí)進(jìn)行腫瘤活檢或采血，我們使用NGS檢測(cè)患者的基因狀態(tài)。

結(jié)果:69例接受?？颂婺嶂委煹幕颊咧?，69.57%(48/69)出現(xiàn)獲得性耐藥，30.43%(21/69)出現(xiàn)原發(fā)性耐藥。原發(fā)耐藥的患者基因表現(xiàn)為：有6例(28.57%)患者出現(xiàn)EGFR胞外域突變,5例(23.81%)患者出現(xiàn)BCL2L11缺失(BIM缺失多態(tài)性),3例(14.29%)患者出現(xiàn)了MET的擴(kuò)增,1例(4.76%)患者出現(xiàn)了ERBB2擴(kuò)增,1例(4.76%)患者出現(xiàn)MYC擴(kuò)增,1例(4.76%)患者出現(xiàn)PTEN突變,1例(4.76%)患者出現(xiàn)PIK3CA基因突變,3例(14.29%)患者基因狀態(tài)未知。

結(jié)論:EGFR胞外結(jié)構(gòu)域突變、BCL2L11缺失、PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路(PTEN、PIK3CA突變)、MET擴(kuò)增、ERBB2擴(kuò)增或MYC擴(kuò)增可能是EGFR罕見突變NSCLC對(duì)埃克替尼耐藥的分子機(jī)制。

Brigatinib具有抗ALK-TKI耐藥突變的活性，并具有CNS活性，但布加替尼對(duì)新一代 ALK-TKI耐藥后的療效尚不確定。該研究納入了IIIB/IV期ALK+NSCL患者，并且接受新一代ALK-TKI治療后疾病進(jìn)展。

一共納入了20例患者，既往接受的中位線數(shù)為3(范圍1至6)，12例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 研究發(fā)現(xiàn)，所有患者中，8例部分緩解，7例病情穩(wěn)定，3例疾病進(jìn)展。安全性方面，3級(jí)或4級(jí)AE為：肺炎（n=2）；中位PFS為6.4個(gè)月(95%CI：4.6~NE)。結(jié)果表明布加替尼在新一代ALK-TKI耐藥后表現(xiàn)出不錯(cuò)的抗腫瘤活性，這項(xiàng)研究也正在進(jìn)行第二階段，將招收更多的患者。

區(qū)別。

Alta-1L(NCT 02737501)是一項(xiàng)國際性的多中心試驗(yàn)，結(jié)果表明，布加替尼對(duì)比克唑替尼一線治療可顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期(PFS；HR：0.49，95%CI，0.33，0.74)，本文報(bào)告了后續(xù)的生活質(zhì)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)比克唑替尼，接受布加替尼治療的患者在生活質(zhì)量方面也有顯著的提升，如這些癥狀：疲勞、惡心/嘔吐和食欲不振(P，0.05)等都有很大程度改善。詳細(xì)請(qǐng)看下表布加替尼VS克唑替尼的HRQoL 結(jié)果。

J-ALEX的初步分析顯示，與CRZ（克唑替尼）相比，ALC（阿來替尼）具有更好的無進(jìn)展生存期，本文報(bào)告了最終的PFS和安全性。該研究納入了ALK+非小細(xì)胞肺癌，隨機(jī)分別給予ALC(300 mg Bid，n=103)和CRZ(250 mg Bid，n=104)。在ALC組和CRZ組分別隨訪42.2個(gè)月和42.4個(gè)月后，兩組的疾病進(jìn)展或死亡事件分別占54%和86%。

最終兩組PFS HR為0.37(95%CI 0.26~0.52)：ALC組IRF-PFS中位數(shù)為34.1個(gè)月(95%CI 22.1)，CRZ組為10.2個(gè)月(95%CI 8.3~12.0)。第二次OS中期分析尚不成熟(ALC組30.1%，CRZ組31.7%；HR 0.80，95%CI 0.35-1.82)。CRZ組大部分患者(77.9%)接受ALC作為后續(xù)治療。

安全性方面，ALC組3~4級(jí)不良反應(yīng)(37%vs61%)、因不良反應(yīng)中斷(40%vs82%)或停藥(12%vs23%)患者的比例低于CRZ組。兩組均未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。該研究繼續(xù)表現(xiàn)出來阿來替尼對(duì)比克唑替尼的優(yōu)勢(shì)，不僅在療效方面，安全性也更勝一籌，我們期待接下來的OS數(shù)據(jù)。

該研究納入了85個(gè)MET 14跳躍突變的NSCLC患者，并按基因檢測(cè)結(jié)果來源分為組織檢測(cè)（TBX）或液體檢測(cè)(LBX)，入組患者接受Tepotinib治療劑量為500mg,qd。

在35個(gè)可評(píng)估LBX患者中，IRC評(píng)估的ORR為51.4%、INV評(píng)估的ORR為63.9%；41個(gè)可評(píng)估TBX患者中，IRC評(píng)估的ORR為41.5%、INV評(píng)估的ORR為58.5%，其他詳細(xì)數(shù)據(jù)請(qǐng)看下表，結(jié)果表明無論是LBx，還是TBx檢測(cè)到的METEx14突變的NSCLC患者中，Tepotinib均表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性，并且安全狀況良好。

背景:MET第二位點(diǎn)突變以前報(bào)道過幾個(gè)用MET抑制劑治療MET擴(kuò)增或外顯子14突變的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)病例。然而，MET第二位點(diǎn)突變的頻率和這種基因改變患者的臨床結(jié)果均未被研究，尤其是在egfr突變、MET擴(kuò)增的晚期NSCLC聯(lián)合靶向治療中。

方法:回顧性分析2016年11月至2019年1月，22例EGFR突變、MET擴(kuò)增晚期NSCLC患者，經(jīng)EGFR和MET抑制劑聯(lián)合治療后，獲得了足夠的腫瘤標(biāo)本。所有組織樣本均采用下一代測(cè)序技術(shù)(NGS)檢測(cè)。結(jié)果:D1246N、D1228N、D1228H、D1231Y、Y1230H共7例患者發(fā)生MET第二位點(diǎn)突變。MET第二位點(diǎn)突變的頻率為31.8%(7/22)。中位PFS和OS分別為3.7個(gè)月(95%CI: 1.13-6.3)和6.9個(gè)月(95%CI: 0.2-13.7)。EGFR TKIs聯(lián)合卡博替尼治療第二突變患者的有效率ORR為50%(2/4)。但其他治療的ORR為0%(0/3)，其中2例接受單藥卡博替尼治療，PFS分別為0.7個(gè)月和1.7個(gè)月。其中一名采用培美曲塞/卡鉑加貝伐單抗治療的患者的PFS為2.5個(gè)月。

結(jié)論:MET第二位點(diǎn)突變可能是egfr突變的晚期非小細(xì)胞肺癌獲得性耐藥的分子機(jī)制之一。具有這種突變的患者可以對(duì)卡博替尼聯(lián)合EGFR TKI產(chǎn)生應(yīng)答。需要進(jìn)一步的研究來提高療效。

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIS)是治療EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的中流砥柱，但其療效受到諸多因素的影像，本文分析了人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER 2)異常對(duì)于EGFR-TKI治療結(jié)果的影響。

在354例（31.8%）EGFR突變NSCLC患者中，HER2狀態(tài)如下：IH0（n=71，26%），IHC1+（n=148，53%），IHC2+（n=51，18%）和IHC3+（n=7，3%），發(fā)現(xiàn)IHC2+/3+的患者耐藥時(shí)間要顯著短于IHC0/IHC1+的患者。詳細(xì)數(shù)據(jù)見下表，研究表明，EGFR突變的NSCLC中HER2蛋白的表達(dá)可能對(duì)EGFR-TKI的作用產(chǎn)生負(fù)面影響，對(duì)于這部分人群，可嘗試進(jìn)行EGFR/HER2-TKIs (如 afatinib)臨床試驗(yàn)。

該研究的目的是評(píng)估Antroquinonol治療四期NSCLC患者在兩線治療失敗后的療效，納入了30個(gè)既往接受2-4線治療失敗的患者，其中15個(gè)KRAS+的患者，15個(gè)KRAS-的患者。入組后接受600mg/d劑量治療。

研究發(fā)現(xiàn)，接受2線化療的7例患者中位PFS為22.9個(gè)周，11個(gè)超過2線化療的患者中位PFS為11.9個(gè)周，KRAS陰性和陽性人群中疾病控制率分別為100%、50%。該研究與既往數(shù)據(jù)相比，Antroquinonol單藥治療表現(xiàn)出了更好的PFS和OS，但在KRAS陰性人群療效藥優(yōu)于KRAS陽性人群。

DS-1062A是滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2(TROP2)靶向抗體藥物偶聯(lián)物，而TROP 2在上皮性癌(包括非小細(xì)胞肺癌)中高表達(dá)。該研究納入了美國和日本的晚期實(shí)體瘤患者，并排除了有多個(gè)原發(fā)惡性腫瘤或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移的患者。

自2018年11月16日起，一共納入了22例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，分別接受DS-1062a劑量0.27mg/kg(n=4)、0.5mg/kg(n=5)、1.0mg/kg(n=7)和2.0mg/kg(n=6)治療?？偲骄委煏r(shí)間（標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間）和累積劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量）分別為7.8(4.1)周和181.8(141.4)mg。在18例可評(píng)估的腫瘤中，1例為部分緩解(PR；1.0 mg/kg)，8例達(dá)到疾病穩(wěn)定(SD)。

大多數(shù)(n=18；81.8%)患者出現(xiàn)了至少一個(gè)不良反應(yīng)，最常見不良反應(yīng)為疲勞。研究表明，在劑量為2.0mg/kg時(shí)，DS-1062a耐受性良好，未達(dá)到最大耐受劑量，該研究正在繼續(xù)進(jìn)行。

癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子5(CEACAM 5)是一種在多種腫瘤類型中高表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白，SAR 408701是一種靶向CEACAM5的DM4結(jié)合型抗體-藥物結(jié)合物（ADC），本研究探討了其用于晚期實(shí)體瘤中的安全性和耐受性。在劑量遞增階段，確定的SAR408701的最大耐受劑量（MTD）為100mg/m^2 IV，每?jī)芍堋?/p>

截至2018年8月2日，共納入22例非小細(xì)胞肺癌患者(21例腺癌，1例尚未報(bào)告)，隊(duì)列里50%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CEACAM5。以MTD劑量接受治療，既往接受的中位治療線數(shù)為3；最終15例因疾病進(jìn)展而終止，1例因不良事件(周圍神經(jīng)病變)終止；6例仍在治療中。

研究評(píng)估的ORR為22.7%(5/22；90%CI 11.5~39.9)；疾病穩(wěn)定者占40.9%。最常見的是治療相關(guān)不良事件為角膜相關(guān)疾病(40.9%；包括角膜炎22.7%[1級(jí)]和角膜病18.2%)、呼吸困難(31.8%)、乏力(31.8%)、腹瀉(27.3%)。結(jié)果表明，在CEACAM5表達(dá)≥50%的非小細(xì)胞肺癌患者中，SAR 408701具有良好的安全性，這些數(shù)據(jù)也支持該試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。

TAPUR是一項(xiàng)II期籃子研究，評(píng)估了特定基因突變的晚期癌癥患者的靶向藥物的抗腫瘤活性。本文報(bào)告了Palbociclib治療CDKN2A突變的NSCLC患者隊(duì)列的研究結(jié)果。該研究納入了CDKN2A丟失或突變，且無RB突變的無標(biāo)準(zhǔn)治療方法的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，一共納入了29例患者；其中1例不可評(píng)估，但列入安全分析。治療方案為口服Palbociclib 125 mg/d，連續(xù)27天，隨后停藥7天。

研究發(fā)現(xiàn)，1例達(dá)PR，6例達(dá)SD，DCR為29% (90% CI, 15% to 37%)，詳細(xì)數(shù)據(jù)請(qǐng)看下表。10例患者發(fā)生至少有3級(jí)或4級(jí)AE，包括疲乏、厭食、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少等。研究表明Palbociclib治療CDKN2A突變的NSCLC患者表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性，有必要進(jìn)一步研究其療效。