★ 基于腫瘤基因檢測(cè)必將以院內(nèi)為主、合規(guī)為基礎(chǔ)的趨勢(shì)判斷，醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證具有絕對(duì)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，與之對(duì)應(yīng)所積累的醫(yī)院渠道資源同樣能成為企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。
★ 組織活檢仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”，PCR仍是腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品的主流；液體活檢和NGS產(chǎn)品雖是發(fā)展趨勢(shì)，但就現(xiàn)階段的注冊(cè)和臨床推廣來(lái)看，短期內(nèi)合規(guī)變現(xiàn)能力有限。
★ 目前的腫瘤基因檢測(cè)主要集中于頂部市場(chǎng)，如何實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)下沉有望創(chuàng)造新增長(zhǎng)點(diǎn)；在市場(chǎng)下沉過程中，PCR產(chǎn)品相較于NGS產(chǎn)品在成本、技術(shù)基礎(chǔ)和學(xué)習(xí)曲線上都具備優(yōu)勢(shì)。
★ 基于現(xiàn)階段癌癥診療流程，臨床實(shí)際需求：伴隨診斷＞復(fù)發(fā)監(jiān)控＞預(yù)防早篩；但長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看則相反，隨著數(shù)據(jù)積累和成本下降，市場(chǎng)爆發(fā)潛力：預(yù)防早篩＞復(fù)發(fā)監(jiān)控＞伴隨診斷。
1.基因檢測(cè) vs 傳統(tǒng)檢測(cè)
目前常規(guī)的腫瘤診療過程：首先，在常規(guī)體檢中進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)；當(dāng)提示患癌風(fēng)險(xiǎn)時(shí)再進(jìn)行腫瘤影像學(xué)檢測(cè)確定病灶位置、發(fā)展進(jìn)程等；之后再通過外科手術(shù)或穿刺獲取腫瘤組織，進(jìn)行組織活檢，制定治療方案；治療之后，通過定期的標(biāo)志物和影像學(xué)檢測(cè)持續(xù)評(píng)估。
與傳統(tǒng)檢測(cè)方法相比，腫瘤基因檢測(cè)具備多方面明顯優(yōu)勢(shì)：首先，腫瘤基因檢測(cè)既可以進(jìn)行腫瘤組織，又可以進(jìn)行液體活檢；其次，腫瘤基因檢測(cè)可以直接檢測(cè)到腫瘤中的突變位點(diǎn)，使其成為指導(dǎo)靶向藥物的重要依據(jù)；再者，腫瘤基因檢測(cè)結(jié)果可以直接反映患者個(gè)體差異，便于制定個(gè)性化治療方案。
圖表1：各腫瘤檢測(cè)方法對(duì)比情況
資料來(lái)源：蛋殼研究院，智銀資本整理
2.組織活檢 vs 液體活檢
組織活檢依然是腫瘤基因檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。與液體活檢相比，組織活檢的檢測(cè)豐度更高，相應(yīng)的檢出率也比液體活檢高。雖然組織活檢效果顯著，但其有創(chuàng)取樣的弊端也限制廣泛其應(yīng)用。不僅如此，在組織樣品無(wú)法獲取的情況下無(wú)法進(jìn)行有效的組織活檢，組織活檢也無(wú)法全面有效地體現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性。
液體活檢的出現(xiàn)使得腫瘤基因檢測(cè)可以不依賴于腫瘤組織樣本，直接通過生物流體即可獲得腫瘤病理信息。與組織活檢相比，液體活檢最大的優(yōu)勢(shì)在于樣本易獲取和時(shí)效性較高，這也使其近年來(lái)備受關(guān)注，在早期篩查、輔助診斷、用藥指導(dǎo)、治療療效監(jiān)測(cè)、術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)控等階段都能見其身影。正因?yàn)槿绱?，有關(guān)液體活檢的爭(zhēng)議也最多。
圖表2：組織活檢基因檢測(cè)與液體活檢基因檢測(cè)的對(duì)比情況
資料來(lái)源：測(cè)序中國(guó)，智銀資本整理
具體來(lái)看，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），液體活檢（血漿EGFR檢測(cè)）敏感度尚不能達(dá)到組織樣本檢測(cè)水平，因此推薦用于晚期NSCLC患者，且作為不易獲取NSCLC組織樣本時(shí)的補(bǔ)充手段。如可以獲得病理組織時(shí)，建議優(yōu)先考慮病理組織檢測(cè)結(jié)果（來(lái)源：人類EGFR突變基因檢測(cè)試劑盒（多重?zé)晒釶CR法）的技術(shù)審評(píng)報(bào)告，國(guó)械注準(zhǔn)20183400014）。所以，從目前腫瘤基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用來(lái)看，組織活檢為主要方式，液體活檢為輔助方式，二者相輔相成、互相補(bǔ)充。
3.市場(chǎng)空間：27億~42億，年檢測(cè)次數(shù)百萬(wàn)級(jí)可期
從目前市場(chǎng)來(lái)看，治療階段的腫瘤基因檢測(cè)屬于“剛需產(chǎn)品”，其市場(chǎng)規(guī)模較為穩(wěn)定：全國(guó)每年新增腫瘤病例約400萬(wàn)，其中約6%-10%的患者會(huì)使用腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品，平均每人用于腫瘤基因檢測(cè)的支出約為8000元。據(jù)此保守估算市場(chǎng)規(guī)模為19億元，除此之外還有包括預(yù)防、早篩、復(fù)發(fā)監(jiān)控等非剛需產(chǎn)品。綜上，腫瘤基因檢測(cè)行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模為27~ 42億元。（詳見圖表3）
圖表3：腫瘤基因檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模測(cè)算
智銀資本制表
事實(shí)上，無(wú)論基于市場(chǎng)教育，還是基于政策導(dǎo)向，亦或是基于技術(shù)發(fā)展，腫瘤基因檢測(cè)行業(yè)的發(fā)展?jié)摿Χ挤浅＞薮?。在美?guó)，靶向藥在腫瘤患者用藥結(jié)構(gòu)中占比超過50%，而中國(guó)的占比僅為10%~ 20%；考慮到2018年NMPA藥品和醫(yī)療器械審批制度改革、審批態(tài)度開放等積極因素，腫瘤基因檢測(cè)市場(chǎng)將呈倍速增長(zhǎng)，年檢測(cè)次數(shù)百萬(wàn)級(jí)可期。
4.技術(shù)路徑
核酸分子雜交是指不同來(lái)源的核酸單鏈在退火時(shí)能以堿基配對(duì)的方式重新形成雙鏈，其實(shí)質(zhì)是核酸的變性與復(fù)性?，F(xiàn)臨床應(yīng)用最廣泛的是熒光原位雜交（FISH）技術(shù)（如圖表4）：將用熒光素標(biāo)記的DNA片段與染色體或細(xì)胞間期染色質(zhì)雜交，用于基因定位研究，可檢測(cè)特定基因片段的缺失、擴(kuò)增或重排（如圖表4）。例如2019年3月發(fā)布的“乳腺癌HER2檢測(cè)指南（2019版）”中明確提及：推薦采用免疫組織化學(xué)（IHC）法檢測(cè)HER2蛋白的表達(dá)水平，應(yīng)用原位雜交（包括FISH和亮視野原位雜交）法檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增水平。
圖表4：熒光原位雜交（FISH）技術(shù)
資料來(lái)源：智銀資本
PCR技術(shù)以DNA/RNA為模板，加入與待擴(kuò)增片段兩側(cè)序列互補(bǔ)的一對(duì)特異寡核苷酸鏈作引物（primer），在耐熱DNA聚合酶的催化下，分別合成兩條新的DNA互補(bǔ)鏈。臨床常用的PCR技術(shù)有實(shí)時(shí)定量PCR（RT-qPCR，如圖表5）、多重PCR、ARMS-PCR等。目前，無(wú)論是腫瘤基因檢測(cè)，還是整個(gè)分子診斷行業(yè)，PCR產(chǎn)品的占比都超過了60%，臨床應(yīng)用和市場(chǎng)接受度都最高。
圖表5：實(shí)時(shí)定量PCR（RT-qPCR）技術(shù)
資料來(lái)源：智銀資本
二代測(cè)序（NGS）作為新興的分子生物學(xué)技術(shù)，可以同時(shí)檢測(cè)多個(gè)生物標(biāo)志物的變異類型和變異頻率，在腫瘤的伴隨診斷中具有較大優(yōu)勢(shì)；但是，不同的NGS技術(shù)平臺(tái)對(duì)生物標(biāo)志物變異類型檢測(cè)的全面性和準(zhǔn)確性也有所不同。就已獲批的5款NGS腫瘤基因檢測(cè)試劑盒來(lái)看，4款均是基于Illumina的技術(shù)平臺(tái)（貝瑞基因的NextSeq CN500延續(xù)Illumina的邊合成邊測(cè)序（SBS）原理，詳見圖表6），1款是基于Thermo Fisher的技術(shù)平臺(tái)（達(dá)安基因的DA8600為引進(jìn)Thermo Fisher公司的技術(shù)）；這比例與市面上測(cè)序平臺(tái)的市場(chǎng)份額比例如出一轍。
圖表6：Illumina的邊合成邊測(cè)序（SBS）技術(shù)
資料來(lái)源：智銀資本
5.商業(yè)模式：IVD產(chǎn)品主導(dǎo)模式更有優(yōu)勢(shì)
目前，腫瘤基因檢測(cè)公司的商業(yè)模式大致可分為兩大類：IVD產(chǎn)品主導(dǎo)模式、LDT服務(wù)主導(dǎo)模式。雖說這兩種模式截然不同，但并不意味銷售產(chǎn)品與檢測(cè)服務(wù)毫無(wú)交集：IVD產(chǎn)品主導(dǎo)模式的公司也提供LDT服務(wù)，LDT服務(wù)主導(dǎo)模式的公司也率先獲得產(chǎn)品注冊(cè)證。不僅如此，從發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，IVD產(chǎn)品和LDT服務(wù)的結(jié)合更是如虎添翼。
圖表7：IVD產(chǎn)品主導(dǎo)模式和LDT服務(wù)主導(dǎo)模式對(duì)比情況
智銀資本制表
筆者認(rèn)為，技術(shù)平臺(tái)都相似的前提下，IVD產(chǎn)品主導(dǎo)模式的公司更具備優(yōu)勢(shì)：首先，三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證的周期較長(zhǎng)（2年以上）；其次，院內(nèi)的渠道資源比院外的渠道資源更穩(wěn)定；最后，在產(chǎn)品/服務(wù)的盈利能力、合規(guī)性等方面，IVD產(chǎn)品都具備優(yōu)勢(shì)。
6.競(jìng)爭(zhēng)分析
基于前文分析，筆者查詢梳理出目前各公司的產(chǎn)品（腫瘤基因檢測(cè)試劑盒）注冊(cè)情況（截止2019.4.1，見圖表8），并以此展開競(jìng)爭(zhēng)分析。
圖表8：腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品的注冊(cè)情況（截止2019.4.1）
數(shù)據(jù)來(lái)源：NMPA，智銀資本整理
艾德生物（A股300685）一家領(lǐng)跑，其“人類EGFR突變基因檢測(cè)試劑盒（多重?zé)晒釶CR法）（國(guó)械注準(zhǔn)20183400014）”是首次參照“FDA伴隨診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)”審評(píng)的ctDNA檢測(cè)試劑盒，其產(chǎn)品已覆蓋PCR、NGS、FISH三大主流技術(shù)平臺(tái)。艾德生物2018年?duì)I收4.39億元，凈利潤(rùn)1.27億元。
益善生物（新三板430620）專注于FISH技術(shù)平臺(tái)，其獲批的所有產(chǎn)品均是基于該技術(shù)平臺(tái)，可謂國(guó)內(nèi)“FISH第一”。其核心技術(shù)“Surevision FISH ”的探針長(zhǎng)度大約200bp，相較于傳統(tǒng)600bp的探針，通透性更好、結(jié)合度更高；其探針為單-雙鏈混合探針，無(wú)須預(yù)變性即能雜交反應(yīng)，操作更便捷。
雅康博是國(guó)內(nèi)最早致力于“癌癥個(gè)體化治療”相關(guān)分子診斷試劑研發(fā)、生產(chǎn)和服務(wù)的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)，其PCR產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)份額第二（僅次于艾德生物），已占據(jù)頭部醫(yī)院資源，擁有全國(guó)市場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)?；趫?jiān)實(shí)的PCR產(chǎn)品基礎(chǔ)，雅康博于2018年合并專注NGS血液檢測(cè)的公司——微塞特，發(fā)力推進(jìn)其NGS技術(shù)平臺(tái)（Illumina & Thermo Fisher雙平臺(tái)）的產(chǎn)品服務(wù)。
友芝友（新三板837794）擁有完善的腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品管線，覆蓋非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌三大癌種。除此之外，其還提供CTC檢測(cè)設(shè)備、心血管藥物基因檢測(cè)和代謝類基因檢測(cè)。
燃石醫(yī)學(xué)專注于為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療提供二代基因測(cè)序產(chǎn)品及服務(wù)，其擁有中國(guó)第一間CLIA認(rèn)證的ctDNA和腫瘤組織NGS實(shí)驗(yàn)室、首個(gè)獲NMPA批準(zhǔn)的腫瘤NGS檢測(cè)試劑盒，提供LDT模式（臨床實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目）和一站式NGS檢測(cè)服務(wù)。2019年2月，燃石醫(yī)學(xué)獲得8.5億人民幣的C輪融資。
世和基因致力于為臨床提供切實(shí)需求的腫瘤精準(zhǔn)檢測(cè)方案，擁有CAP & CLIA雙認(rèn)證的腫瘤臨床檢驗(yàn)中心，擁有中國(guó)第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所醫(yī)療機(jī)構(gòu)資質(zhì)和PCR臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)。截止2017年，其已累積超過60,000例中國(guó)腫瘤NGS樣本數(shù)據(jù)庫(kù)（30000余例為液體活檢樣本）。
7.小結(jié)
基于上述闡述分析，針對(duì)腫瘤基因檢測(cè)一級(jí)市場(chǎng)的投資策略，筆者總結(jié)出以下要點(diǎn)：
（1）基于腫瘤基因檢測(cè)必將以院內(nèi)為主、合規(guī)為基礎(chǔ)的趨勢(shì)判斷，醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證具有絕對(duì)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，與之對(duì)應(yīng)所積累的醫(yī)院渠道資源同樣能成為企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。
（2）組織活檢仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”，PCR仍是腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品的主流；液體活檢和NGS產(chǎn)品雖是發(fā)展趨勢(shì)，但就現(xiàn)階段的注冊(cè)和臨床推廣來(lái)看，短期內(nèi)合規(guī)變現(xiàn)能力有限。
（3）目前的腫瘤基因檢測(cè)主要集中于頂部市場(chǎng)，如何實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)下沉有望創(chuàng)造新增長(zhǎng)點(diǎn)；在市場(chǎng)下沉過程中，PCR產(chǎn)品相較于NGS產(chǎn)品在成本、技術(shù)基礎(chǔ)和學(xué)習(xí)曲線上都具備優(yōu)勢(shì)。
（4）基于現(xiàn)階段癌癥診療流程，臨床實(shí)際需求：伴隨診斷＞復(fù)發(fā)監(jiān)控＞預(yù)防早篩；但長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看則相反，隨著數(shù)據(jù)積累和成本下降，市場(chǎng)爆發(fā)潛力：預(yù)防早篩＞復(fù)發(fā)監(jiān)控＞伴隨診斷。
