斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授Tony Wyss-Coray，是奇點(diǎn)糕最為關(guān)注的幾位科學(xué)家之一。

因?yàn)樗芯康牟皇瞧胀ǖ募膊?，而是衰老，甚至是如何“返老還童”。這個(gè)方向夠酷、夠科幻。

昨天，Wyss-Coray教授團(tuán)隊(duì)又找到了衰老的血液導(dǎo)致大腦功能衰退的關(guān)鍵分子。消除小鼠體內(nèi)的這個(gè)分子之后，衰老的血液對(duì)大腦的影響消失，甚至老年小鼠的大腦功能回到了年輕狀態(tài)：記憶力變好了，學(xué)習(xí)能力也增強(qiáng)了。

這項(xiàng)重要研究成果刊登在著名期刊《自然·醫(yī)學(xué)》上[1]。

Tony Wyss-Coray（圖：The NOMIS Foundation）

縱觀醫(yī)學(xué)史，我們很容易發(fā)現(xiàn)人類(lèi)對(duì)血液的癡迷。

有史料記載以來(lái)，第一個(gè)提出輸血可以延緩衰老的人是德國(guó)醫(yī)生兼煉金術(shù)士Andreas Libavius，他于1615年提出這個(gè)概念，結(jié)果在1616年就死了。

而讓上述概念深入人心的人，非Wyss-Coray老師莫屬了。

2011年，Wyss-Coray團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表研究論文稱(chēng)，年老小鼠血液對(duì)年輕健康小鼠的大腦神經(jīng)和認(rèn)知能力有負(fù)面影響[2]。這個(gè)研究成果雖然很重要，但似乎在意料之中。

對(duì)于Wyss-Coray團(tuán)隊(duì)而言，這個(gè)研究應(yīng)該也是下一個(gè)重要研究課題的前站。三年之后的研究成果才是重點(diǎn)。

來(lái)源：pixabay.com

2014年，《自然·醫(yī)學(xué)》刊登了Wyss-Coray團(tuán)隊(duì)研究新進(jìn)展：將年輕小鼠的血液注射到年老小鼠體內(nèi)，可以改善年老小鼠的記憶力和學(xué)習(xí)能力[3]。這個(gè)研究成果一經(jīng)發(fā)表，舉世震驚，讓人類(lèi)對(duì)血液的癡迷又增進(jìn)了幾分。

受此研究的影響，由Jesse Karmazin醫(yī)生創(chuàng)辦的Ambrosia公司，于2016年在美國(guó)開(kāi)展了第一個(gè)“換血抗衰老”的臨床試驗(yàn)[4]。美國(guó)著名企業(yè)家與風(fēng)險(xiǎn)投資家、PayPal聯(lián)合創(chuàng)始人Peter Thiel對(duì)此事表現(xiàn)出極大的興趣。

有那么幾個(gè)瞬間，奇點(diǎn)糕也有一點(diǎn)兒恍惚：是不是“換血抗衰老”真的就要實(shí)現(xiàn)了？不過(guò)，到目前為止，眼看著3年的時(shí)間就要過(guò)去了，目前還沒(méi)有任何關(guān)于那個(gè)臨床研究的消息。

我們暫時(shí)把那個(gè)臨床研究放在一邊，一起看看Wyss-Coray在做什么。

來(lái)源：LUIS DE LA TORRE-UBIETA/GESCHWIND LABORATORY/UCLA/WELLCOME

無(wú)論臨床研究成功與否，對(duì)于Wyss-Coray而言，最重要的問(wèn)題都是：年輕或衰老的血液里究竟有（沒(méi)有）什么物質(zhì)，最終決定了大腦是不是會(huì)衰老。

如果找到了這個(gè)關(guān)鍵物質(zhì)，那就真是找到了通往“返老還童”的金鑰匙了。

盡管他們兩年前在《自然》發(fā)文稱(chēng)，人類(lèi)的臍帶血中含有一種TIMP2蛋白，能改善衰老小鼠腦功能，加強(qiáng)記憶能力和學(xué)習(xí)能力[5]！不過(guò)，這顯然不是他們要找的答案。

解鈴還須系鈴人，答案需從血中找。

我們都知道，為了保證大腦的安全穩(wěn)定，血液和大腦之間有個(gè)血腦屏障，正常情況下，對(duì)大腦有毒害的分子都是沒(méi)辦法越過(guò)去的。

血腦屏障（DOI：10.1186/1750-1326-8-38）

所以啊，血液對(duì)大腦的影響，戰(zhàn)場(chǎng)的前線應(yīng)該是腦血管的內(nèi)皮細(xì)胞。

有了這個(gè)假設(shè)，Wyss-Coray團(tuán)隊(duì)給年輕的小鼠和老年小鼠的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞做了個(gè)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，然后結(jié)合他們實(shí)驗(yàn)室之前分析的阿爾茨海默病患者的血液蛋白組分析數(shù)據(jù)[6]。

發(fā)現(xiàn)血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM1）嫌疑巨大，無(wú)論是腦血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，還是人體血液蛋白組數(shù)據(jù)。血管細(xì)胞黏附分子-1都與年齡變化相關(guān)性最大。

這個(gè)血管細(xì)胞黏附分子-1免疫學(xué)家再熟悉不過(guò)了，它其實(shí)是免疫球蛋白超家族成員之一，是一種重要的細(xì)胞粘附分子，廣泛表達(dá)在活化內(nèi)皮細(xì)胞。它能通過(guò)與白細(xì)胞表面的特定分子結(jié)合，把白細(xì)胞轉(zhuǎn)移到組織里面去[7]。此外，它還能脫落到血液中，在更大的范圍內(nèi)搗亂[8]。

人和小鼠年齡與血管細(xì)胞黏附分子-1之間的關(guān)系[1]

當(dāng)研究人員用老年小鼠的血液處理年輕小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞，或者直接注射到年輕小鼠體內(nèi)之后，他們發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞的血管細(xì)胞黏附分子-1水平確實(shí)升高了。此外，小鼠的體內(nèi)發(fā)育成神經(jīng)元的神經(jīng)祖細(xì)胞活性降低，大腦免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞的活性增強(qiáng)。

無(wú)論是敲除VCAM1基因，還是通過(guò)單抗抑制血管細(xì)胞黏附分子-1，都能消除老年小鼠血液對(duì)年輕小鼠的影響。而且抗體治療甚至能改善老年小鼠的大腦功能，提升它們的記憶力和學(xué)習(xí)能力，宛如回到青年?duì)顟B(tài)。

如此看來(lái)，血管細(xì)胞黏附分子-1就是老年小鼠血液對(duì)大腦產(chǎn)生影響的重要對(duì)象沒(méi)跑了。

血腦屏障[1]

略顯遺憾的是，本研究并沒(méi)有找到究竟是老年血液中哪個(gè)成分調(diào)節(jié)了VCAM1基因的表達(dá)，也不知道老年血液對(duì)大腦的傷害是通過(guò)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的，還是通過(guò)下游的小膠質(zhì)細(xì)胞完成的。

然而，他們能找到血管細(xì)胞黏附分子-1已經(jīng)實(shí)屬不易，而且還證實(shí)抗VCAM1可以逆轉(zhuǎn)小鼠大腦的衰老。

盡管目前有很多制藥企業(yè)在研發(fā)VCAM1抗體，Wyss-Coray表示他們不會(huì)推進(jìn)人體研究，不過(guò)這些抗體倒是給他們后期的研究提供了便利。

有了VCAM1這個(gè)關(guān)鍵基因，以及在研的抗體，不愁找不到老年血液中那個(gè)關(guān)鍵的神秘物質(zhì)。

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參考資料：

[1].Hanadie Yousef, Cathrin J. Czupalla, et al. Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1[J]. Nature medicine, 2019. DOI：10.1038/s41591-019-0440-4

[2].Villeda S A, Luo J, Mosher K I, et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function.[J]. Nature, 2011, 477(7362): 90-94. DOI：10.1038/nature10357

[3].Villeda S A, Plambeck K E, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice[J]. Nature Medicine, 2014, 20(6): 659-663. DOI：10.1038/nm.3569

[4].Kaiser J. Antiaging trial using young blood stirs concerns[J]. Science, 2016, 353(6299): 527-528. DOI：10.1126/science.353.6299.527

[5].Castellano J M, Mosher K I, Abbey R J, et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice[J]. Nature, 2017, 544(7651): 488-492. DOI：10.1038/nature22067

[6].Britschgi M, Rufibach K, Huang S L, et al. Modeling of Pathological Traits in Alzheimer's Disease Based on Systemic Extracellular Signaling Proteome[J]. Molecular & Cellular Proteomics, 2011, 10(10). DOI：10.1074/mcp.M111.008862

[7].Berlin C, Bargatze R F, Campbell J J, et al. α4 integrins mediate lymphocyte attachment and rolling under physiologic flow[J]. Cell, 1995, 80(3): 413-422. DOI：10.1016/0092-8674(95)90491-3

[8].Garton K J, Gough P J, Philalay J, et al. Stimulated Shedding of Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (VCAM-1) Is Mediated by Tumor Necrosis Factor-α-converting Enzyme (ADAM 17)[J]. Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(39): 37459-37464. DOI：10.1074/jbc.M305877200