專題筆談|慢性鼻-鼻竇炎的內(nèi)在型：從基礎(chǔ)到臨床

呂康悠然 2019-05-20

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張桂敏,林鵬

（天津市第一中心醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，天津 300192）

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張桂敏,林鵬.慢性鼻-鼻竇炎的內(nèi)在型：從基礎(chǔ)到臨床［J］. 山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報，2018，32(3)：14-17.

慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis, CRS）是多因素作用下鼻及鼻竇黏膜的慢性持續(xù)性炎癥。臨床上依據(jù)其臨床特征，例如是否伴發(fā)息肉、是否合并哮喘、阿司匹林是否過敏等，分為不同的臨床表現(xiàn)型。根據(jù)CRS的臨床表型，歐洲EPOS共識推薦了包括鼻內(nèi)鏡手術(shù)、鼻腔沖洗、鼻用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物等在內(nèi)的綜合治療方案。然而，有些CRS在經(jīng)過高水平的鼻內(nèi)鏡手術(shù)和綜合治療后仍不能達(dá)到臨床治愈或有效緩解，這些難治性病例占到10%~15%［1］。Bachert等［2］通過長達(dá)12年長期觀察認(rèn)為，CRS復(fù)發(fā)率為50%。CRS病理機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)型相同，病理機(jī)制可能不相同，以相同的治療方案治療表現(xiàn)型相同的病例可能是CRS治療失敗的重要原因。近年來，對于有些常規(guī)治療失敗復(fù)發(fā)的病例，根據(jù)其特異性的生物學(xué)特點以單克隆抗體進(jìn)行靶向生物治療取得了顯著療效［3-5］。CRS高度異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)型不能洞察其疾病本質(zhì)，因此催生了“CRS內(nèi)在型（endotype）”這一概念。

CRS內(nèi)在型是從細(xì)胞和分子生物學(xué)角度描述疾病的本質(zhì)，也就是CRS發(fā)病的病理機(jī)制，一種臨床表型可能包含了幾種內(nèi)在型，而一種內(nèi)在型也可能表現(xiàn)為不同的臨床表型。然而，由于CRS具有高度異質(zhì)性的特征，其內(nèi)在型非常復(fù)雜，目前的研究尚不透徹。通過CRS內(nèi)在型的探索，可能找到特異性個體病情發(fā)展的關(guān)鍵性因素，即某些特定的分子標(biāo)志物，以這些分子標(biāo)志物為靶標(biāo)可實現(xiàn)個體化的精準(zhǔn)治療。CRS內(nèi)在型包括了多層面的病理機(jī)制的研究，從鼻黏膜的上皮屏障及其分泌的上皮源性細(xì)胞因子，到上皮下炎性細(xì)胞的浸潤，固有免疫細(xì)胞和獲得性免疫細(xì)胞的反應(yīng)，以及這些細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子、化學(xué)介質(zhì)、抗體和補(bǔ)體等，構(gòu)成了龐大的分子生物網(wǎng)絡(luò)。CRS內(nèi)在型的探索處于起步階段，而對于內(nèi)在型的研究有助于尋找CRS治療的新靶點，實現(xiàn)精準(zhǔn)的個體化治療。

1 鼻黏膜上皮屏障及上皮源性細(xì)胞因子

上皮屏障是鼻黏膜與外界接觸的第一道防線，是機(jī)體免疫防御的重要組成部分。目前的研究已表明,外界的變應(yīng)原、細(xì)菌以及其他的抗原物質(zhì)可激活上皮細(xì)胞表面的病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs），被激活的上皮細(xì)胞釋放大量的前炎性細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，進(jìn)而啟動固有免疫應(yīng)答，固有免疫應(yīng)答的啟動又調(diào)節(jié)和參與了適應(yīng)性免疫，構(gòu)成了精細(xì)而復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)。上皮屏障的應(yīng)答是CRS病理機(jī)制的重要組成部分，也可能是其關(guān)鍵所在，可能成為CRS內(nèi)在型分類的新視角。隨著研究的深入，模式識別受體(pattern recognition receptors,PRRs)介導(dǎo)信號途徑的闡明，上皮細(xì)胞表面的受體結(jié)構(gòu)或其分泌的前炎性細(xì)胞因子可能成為控制炎癥發(fā)生發(fā)展的新靶點。

在CRS患者中，鼻黏膜上皮細(xì)胞表面的PAMPs，例如TLRs、T2R38等的表達(dá)與正常對照組相比有明顯差異［6-8］，金葡菌超抗原、變應(yīng)原、細(xì)菌生物膜等因素與PRRs的高表達(dá)密切相關(guān)。另有研究表明,上皮源性的細(xì)胞因子胸腺淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP）、IL-33、IL-25、IL-5、IL-13、CCL11、CCL24和CCL26等在鼻息肉組織中的表達(dá)均較正常對照明顯增加［9-13］。

IL-25儲存于Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞的胞漿內(nèi)，在外界刺激的條件下，上皮細(xì)胞可分泌IL-25［14］。IL-25的合成水平與炎癥的嚴(yán)重程度以及嗜酸性粒細(xì)胞血癥密切相關(guān)［15］，其機(jī)制為促進(jìn)Th2細(xì)胞因子IL-5和IL-13的合成。然而，在亞洲人群中，研究表明IL-25也與Th1、Th17炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，這表明其可能起著雙面的角色［16］。在小鼠鼻息肉模型的研究中,發(fā)現(xiàn)阻斷IL-25信號通路降低了鼻息肉的負(fù)荷，IL-25可能是一個CRS治療的新靶點［16］。

TSLP也是上皮源性細(xì)胞因子，可在病毒、TLR3拮抗劑、蛋白酶、前炎性細(xì)胞因子的刺激下由氣道上皮細(xì)胞分泌［17-18］。IL-1β和TNF-α通過NF-κB調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄和表達(dá)［18］。研究表明,TSLP的mRNA在嗜酸性粒細(xì)胞鼻息肉和Th2型炎癥中過度表達(dá)［9,19］。TSLP通過樹突細(xì)胞的OX40L-OX40軸誘導(dǎo)Th0細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th2細(xì)胞，介導(dǎo)Th2型的炎癥反應(yīng)［20］。目前的研究一致認(rèn)為,TSLP在嗜酸性粒細(xì)胞炎癥中的作用機(jī)制與IL-25和IL-33不同。TSLP也有望成為另外一個實現(xiàn)對CRS精準(zhǔn)治療的新靶點。

2 CRS間質(zhì)浸潤的免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞

固有淋巴細(xì)胞（innate lymphiod cells, ILCs）組成免疫系統(tǒng)對抗病原體的第一道防線，分布于直接與環(huán)境接觸的黏膜層。ILCs缺乏成熟淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志，也不表達(dá)抗原特異性的T細(xì)胞表面受體，該細(xì)胞能影響獲得性免疫，影響輔助T細(xì)胞的功能，根據(jù)分泌的細(xì)胞因子不同分為3型。其中，2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2s）可被上皮源性細(xì)胞因子，例如IL-25、IL-33、TSLP激活［21］。激活的ILC2s能分泌Th2型細(xì)胞因子如IL-5和IL-13，與Th2細(xì)胞共同啟動和維持Th2型免疫反應(yīng)［22］。有研究表明ILC2s不依賴于獲得性免疫（Th2細(xì)胞），能直接誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性以及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的炎癥［23］。ILC2s與鼻息肉患者血中的嗜酸性粒細(xì)胞增高密切相關(guān)，Bal等［24］發(fā)現(xiàn),在鼻息肉組織中，ILC2s與嗜酸性粒細(xì)胞共定位，共同培養(yǎng)可活化嗜酸性粒細(xì)胞并使其壽命延長，反之，活化的嗜酸性粒細(xì)胞又促進(jìn)ILC2s分泌IL-5。ILC2s具有可塑性，在IL-12作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榉置贗FN-γ和IL-13的ILC1s，在IL-4的作用下又可轉(zhuǎn)變?yōu)镮LC2s［24］。ILC2s的可塑性可能是CRS異質(zhì)性、炎癥復(fù)發(fā)和惡化的重要原因。鑒于此，激活I(lǐng)LC2s的上皮源性的細(xì)胞因子IL-25、IL-33和TSLP等可能成為生物治療的靶點。

初始CD4+ T細(xì)胞在不同的抗原、激素和細(xì)胞因子的調(diào)控下，分化為分泌不同細(xì)胞因子的Th1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)，執(zhí)行不同的功能。Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，參與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答；Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5和IL-13，參與體液免疫應(yīng)答；Treg細(xì)胞分泌TGF-β和IL-10，參與免疫調(diào)節(jié)；Th17分泌IL-6和IL-17，參與炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病。在以往的研究中，西方人群鼻息肉組織以Th2型炎癥為主，伴有大量效應(yīng)細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤［25］。有意思的是，亞洲人群及在美國的亞洲人后裔當(dāng)中，呈現(xiàn)出多種炎癥類型的特點，包括中性粒細(xì)胞浸潤為主的Th1/Th17炎癥反應(yīng)，在有些息肉組織中，也表現(xiàn)為Th17/Th2或Th2/Th1/Th17混合炎癥類型，嗜酸性粒細(xì)胞鼻息肉中也同時有中性粒細(xì)胞浸潤［26-27］。最近，歐洲的一項多中心病例對照研究將173例CRS患者按細(xì)胞因子的表達(dá)水平的不同分為10個內(nèi)在型組群（cluster），并探討內(nèi)在型與CRS臨床表現(xiàn)型的關(guān)系［28］，研究結(jié)果表明其中4個組群低水平或不表達(dá)IL-5、IgE、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）和白蛋白，其余6個組群中高表達(dá)這些分子標(biāo)志物。在IL-5陰性的組群中，3個組群表現(xiàn)為CRS不伴鼻息肉，1個組群表現(xiàn)為表達(dá)Th17細(xì)胞因子譜的CRS不伴鼻息肉和伴鼻息肉的混合型。中度表達(dá)IL-5的組群呈現(xiàn)為CRS不伴鼻息肉和伴鼻息肉的混合表現(xiàn)型且哮喘發(fā)生率增加。高表達(dá)IL-5的組群幾乎無一例外的是CRS伴鼻息肉的表現(xiàn)型且哮喘的發(fā)生率明顯增加。目前，已有研究表明IL-5的單克隆抗體（reslizumab；mepolizumab）能縮小鼻息肉的體積，減少鼻腔分泌物，降低Lund-MacKay評分（鼻竇CT評分）［3-4］。隨著研究的深入，有望能根據(jù)不同的炎癥類型的內(nèi)在型特點找到更多的或者更為合適的分子標(biāo)志物作為個體化生物治療的新靶點。

3 IgE抗體

在除了阿司匹林不耐受三聯(lián)征的鼻息肉患者中，IgE水平升高是個普遍的現(xiàn)象，可被認(rèn)為是內(nèi)在型的一種表現(xiàn)形式。與血清IgE水平相比，組織局部IgE水平在CRS的病理機(jī)制中起著更為重要的作用。Kim等［29］的研究認(rèn)為，血清IgE的水平與鼻息肉組織中嗜酸性粒細(xì)胞的聚集沒有關(guān)系。不過也另有研究認(rèn)為，組織局部IgE，尤其是葡萄球菌內(nèi)毒素的特異性IgE與鼻息肉的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且哮喘發(fā)生的幾率也明顯增加［28-30］。Omalizumab是IgE的單克隆抗體，其對嚴(yán)重的過敏性哮喘有良好的治療作用。因此，有學(xué)者也研究了其對伴和不伴哮喘的鼻息肉的治療作用，結(jié)果表明，Omalizumab對伴和不伴哮喘的鼻息肉均有治療作用，其鼻部的癥狀，Lund-MacKay評分和鼻息肉的內(nèi)鏡評分均有明顯的改善［5］。

4 炎癥介質(zhì)白三烯

阿司匹林不耐受三聯(lián)征的患者臨床表現(xiàn)為鼻息肉、支氣管哮喘以及對阿司匹林或其他抑制COX-1的藥物不耐受，以往的研究結(jié)果表明，這類患者在CRS伴鼻息肉患者中所占的比例為9.7%，病情嚴(yán)重且容易術(shù)后復(fù)發(fā)［31］。從內(nèi)在型的角度看，這類患者發(fā)病與酶缺陷所致的代謝障礙相關(guān)，由于COX酶功能降低，上調(diào)了5-脂氧合酶和白三烯C4 (LTC4)的合成，炎癥介質(zhì)白三烯濃度的升高與其下游效應(yīng)細(xì)胞肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的聚集密切相關(guān)［32］。由于白三烯在這類患者發(fā)病機(jī)制中的重要作用，其可作為CRS這一內(nèi)在型的分子標(biāo)志物。以抗白三烯為治療靶點，使用白三烯受體拮抗劑或5脂氧合酶抑制劑可有效改善CRS伴鼻息肉患者的肺功能，抑制鼻息肉體積增長，改善患者生活質(zhì)量［33］。近來研究表明，激活的血小板可聚集血小板黏附白細(xì)胞，這些白細(xì)胞分泌的介質(zhì)誘導(dǎo)LTC4合成酶的表達(dá)［34］，因此以血小板為治療靶點有望成為白三烯介導(dǎo)的CRS治療的新方法。

CRS是高度異質(zhì)性疾病，不同患者發(fā)病的免疫病理機(jī)制存在顯著差異。CRS內(nèi)在型的研究有助于指導(dǎo)CRS的臨床診療，為新技術(shù)新方法的探索提供理論依據(jù)。隨著各種研究的深入，計算機(jī)大數(shù)據(jù)分析的應(yīng)用，期望不久的將來CRS內(nèi)在型能夠科學(xué)精準(zhǔn)地指導(dǎo)CRS臨床診療。