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程雷 邱昌余 （南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，江蘇 南京 210029） 引用格式： 程雷，邱昌余. 微生物醫(yī)學(xué)組和感染在慢性鼻-鼻竇炎發(fā)病中的作用[J]. 山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào),2018,32(3):1-3. 慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis， CRS)是耳鼻咽喉-頭頸外科的常見多發(fā)病，在中國和歐洲人群中的患病率分別為8%［1］和10.9%［2］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并給社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成極大的疾病負(fù)擔(dān)。目前臨床上根據(jù)患者是否合并鼻息肉分為兩大類［2］：CRS不伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis without nasal polyps， CRSsNP)和CRS伴有鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps， CRSwNP)。CRS的成因復(fù)雜，可能與遺傳-環(huán)境的多因素相互作用有關(guān)，通常認(rèn)為感染、變態(tài)反應(yīng)、黏膜纖毛損傷、鼻-鼻竇解剖變異等為致病因素。近年來盡管國內(nèi)外診療指南不斷更新完善，但CRS仍然是一個(gè)發(fā)病原因和機(jī)制尚不十分清楚的疾病，有必要進(jìn)行深入探討［3-4］。微生物組(microbiome)是指一個(gè)特定環(huán)境中的微生物群系，包括細(xì)菌、真菌和病毒等，它們生活在一定環(huán)境空間，相互影響并彼此平衡，從而形成了相對穩(wěn)定的生態(tài)環(huán)境。近年來，微生物組在人類健康與疾病中的研究受到很大重視，CRS亦為一大熱點(diǎn)［2-3］。 病毒感染是急性鼻-鼻竇炎的主要病因，可引發(fā)或加重炎癥，但在CRS發(fā)生發(fā)展中的具體作用還不確定。早年研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道合胞病毒存在于20%的CRS患者鼻竇黏膜中［5］；鼻病毒則存在于21%的CRS患者下鼻甲黏膜中，而對照組無陽性結(jié)果［6］。體外實(shí)驗(yàn)顯示，鼻黏膜感染鼻病毒與CRS加重有關(guān)，可能的機(jī)制包括促進(jìn)細(xì)菌黏附，增加二次微生物感染的易感性(如細(xì)菌、真菌或其他病毒)，破壞上皮屏障完整性，呼吸道疾病急性加重(如哮喘、囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張)，纖毛功能障礙，黏液纖毛清除功能損害及黏液過度分泌等［7］。 在CRS患者鼻竇中可發(fā)現(xiàn)各種各樣的真菌，但是真菌的確切致病作用尚未闡明。鼻竇真菌感染不僅僅是一個(gè)單純的感染性炎癥，真菌本身可引發(fā)強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，其重要因素是真菌蛋白酶，它是由真菌菌絲產(chǎn)生的可激活鼻腔鼻竇上皮細(xì)胞的蛋白酶激活受體(protease activated receptors)，導(dǎo)致Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，引起促炎性反應(yīng)的發(fā)生包括嗜酸粒細(xì)胞的浸潤［8］。值得注意的是CRS的一種特殊類型——變應(yīng)性真菌性鼻-鼻竇炎(allergic fungal rhinosinusitis)，其特征是鼻竇慢性嗜酸粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞性炎癥，伴有鼻息肉和變應(yīng)性黏蛋白，真菌培養(yǎng)陽性但鼻竇黏膜和骨組織無真菌侵襲。最近，氣道真菌微生物組(airway fungal microbiome)研究也開始受到重視［9］。在變應(yīng)性真菌性疾病中，真菌以及相關(guān)細(xì)菌,如金黃色葡萄球菌(簡稱金葡菌)、病毒或其他病原體可能作為微生物的T細(xì)胞超抗原(superantigen)的來源。這種真菌與宿主、真菌與細(xì)菌的相互作用對誘發(fā)或加重CRS等氣道慢性炎癥性疾病的影響值得引起關(guān)注，需要深入研究［9］。 與腸道菌群很相似，鼻腔鼻竇存在著有助于維持呼吸道健康的常駐菌(resident flora)。目前認(rèn)為，細(xì)菌多樣性和數(shù)量改變以及病毒和真菌的存在與CRS有關(guān)［7］。有學(xué)者對CRS患者鼻竇手術(shù)中獲得的病變黏膜進(jìn)行有氧條件下細(xì)菌培養(yǎng)，陽性率為86%，主要陽性結(jié)果為凝固酶陰性的葡萄球菌占45%、革蘭氏陰性桿菌占25%、金葡菌占24%，且多數(shù)為2種或以上細(xì)菌共存［10］。另有研究顯示，CRS患者黏膜下存在金葡菌的比例高達(dá)40%~75%，而健康對照組僅為0%~12.5%［7］。金葡菌的存在并非僅僅是感染問題，其超抗原假說提出金葡菌分泌的葡萄球菌腸毒素(staphylococcal enterotoxins， SEs)作為超抗原具有顯著的刺激活性，可促進(jìn)CRSwNP患者特征性的組織反應(yīng)，約50%的CRSwNP患者表現(xiàn)出淋巴細(xì)胞反應(yīng)，與超抗原暴露一致［11］。鼻息肉勻漿中金葡菌超抗原可觸發(fā)嚴(yán)重且不受控制的免疫反應(yīng)，活化機(jī)體大約30%的淋巴細(xì)胞，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和大量細(xì)胞因子的釋放［8］。Tripathi等［12］報(bào)道23例CRSwNP患者中14例(60.9%)血清SEB特異性IgE抗體陽性，而對照組均為陰性。我們的研究發(fā)現(xiàn)［13］，CRSwNP患者血清SEB特異性IgE顯著高于對照組，且與血清總IgE水平呈正相關(guān)。因此有觀點(diǎn)認(rèn)為［8］，金葡菌超抗原是鼻息肉形成的一個(gè)重要因素，尤其在嗜酸粒細(xì)胞性CRSwNP中SEs極大地促進(jìn)了Th2反應(yīng)的強(qiáng)度。但在非嗜酸粒細(xì)胞性CRSwNP中，SEs可能更多的是作為感染因素起作用［14］。 另一個(gè)值得臨床關(guān)注的問題是細(xì)菌生物膜(bacterial biofilm)。生物膜是黏附于惰性或活細(xì)菌表面的有組織的群落，嵌入在自身產(chǎn)生的細(xì)胞外聚合物基質(zhì)，由生物聚合物混雜而成，主要是多糖，也含有蛋白質(zhì)和核酸。有報(bào)道至少65%的感染是由生物膜引發(fā)的，在CRS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［15-16］。生物膜的形成依賴于細(xì)菌(如金葡菌)和環(huán)境因素(如吸煙)，其改變了機(jī)體黏膜免疫，包括固有免疫和適應(yīng)性免疫［17］。對于CRS患者而言，吸煙是促使其鼻竇黏膜異常微生物群改變的獨(dú)立因素，可加速CRS病情進(jìn)展［7］。 Singhal等［18］收集了39例CRS患者行鼻內(nèi)鏡手術(shù)的鼻竇組織，在30例樣本中存在細(xì)菌生物膜， 60%為多菌種生物膜， 并且70%有金葡菌生物膜； 存在細(xì)菌生物膜的患者術(shù)后癥狀持續(xù)存在，黏膜炎癥和感染未得到有效控制，生活質(zhì)量明顯受損，這在金葡菌生物膜陽性者尤為顯著。 令人感興趣的是在CRS患者中，金葡菌生物膜與超抗原、嗜酸粒細(xì)胞炎癥有明顯相關(guān)性，提示金葡菌生物膜與宿主獲得性免疫反應(yīng)向Th2偏移有關(guān)，表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein, ECP)和IL-5水平升高，而不依賴于超抗原活化(誘導(dǎo)IgE產(chǎn)生)［19］。我們的研究顯示，CRSwNP患者血清ECP水平明顯高于健康對照組，尤其是中-重度CRSwNP患者血清ECP水平顯著升高［20］。 近來有報(bào)道［21］，從CRS合并眼眶蜂窩織炎患者采集的70個(gè)組織樣本中，48個(gè)(68.5%)樣本有細(xì)菌生長，以金葡菌、表皮葡萄球菌和銅綠假單胞菌占據(jù)菌株的絕大多數(shù)；有13個(gè)(18.6%)樣本存在真菌，以黃曲霉最常見。經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn),45%的細(xì)菌和50%的黃曲霉可產(chǎn)生生物膜，對于產(chǎn)生物膜較強(qiáng)的微生物抗菌治療總體上無效。還有觀點(diǎn)認(rèn)為，真菌和生物膜中細(xì)菌的相互作用可能是CRS發(fā)病的關(guān)鍵［22］。生物膜內(nèi)物質(zhì)間相互作用可加重疾病嚴(yán)重度，且局部黏膜損傷或生物膜清除不徹底可導(dǎo)致生物膜生長加快，黏膜炎癥進(jìn)一步加重［15］。細(xì)菌生物膜作為物理屏障阻礙抗菌藥物的滲透，嚴(yán)重降低藥物對CRS的療效，是難治性鼻-鼻竇炎的一大原因［19,23-24］。隨著研究進(jìn)展，一些針對生物膜的治療策略正在探索，例如抗微生物中和作用、清除既存的生物膜、干擾群體感應(yīng)等方法［24］。 最新研究表明，細(xì)菌性病原體和微生物組改變可導(dǎo)致CRS黏膜炎癥的發(fā)生發(fā)展［25］。而微生物組失衡(microbiota dysbiosis)在CRS的病理生理學(xué)機(jī)制中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用并且影響疾病嚴(yán)重度，認(rèn)為失衡的細(xì)菌多樣性與某特定菌種占優(yōu)勢相比,前者在CRS發(fā)病中顯得更為重要［26］。換言之，局部微生物組中微生物正確保持平衡可能起免疫調(diào)節(jié)作用，而平衡失調(diào)則成為局部炎性反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子［3］。綜上所述，CRS包含了感染、炎癥與宿主因素的復(fù)雜的相互作用，是一個(gè)以鼻-鼻竇持續(xù)性炎癥和竇腔微生物組失衡為特征的異質(zhì)性疾病，而與此相關(guān)的宿主免疫反應(yīng)特征將有可能為制定個(gè)性化治療策略提供依據(jù)［27］。 |
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