最早是指炎性Caspase-1激活后發(fā)生的一種細(xì)胞程序性死亡，主要通過炎癥小體介導(dǎo)包含Caspase-1在內(nèi)的多種Caspase的激活，造成包括GSDMD在內(nèi)的多種Gasdermin家族成員發(fā)生剪切和多聚化，造成細(xì)胞穿孔，進(jìn)而引起細(xì)胞死亡。而caspase-1的上游是各種不同的炎癥小體（inflammasome），這些炎癥小體在感知對應(yīng)的病原或危險(xiǎn)信號后而活化caspase-1。而另一類炎性caspase-11/4/5，作為胞內(nèi)的LPS受體（Shi et al., Nature 2014），在識別細(xì)菌來源的LPS被活化后，也可以導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。相比于細(xì)胞凋亡（apoptosis），細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并會伴隨著大量促炎癥因子的釋放。和凋亡相似，焦亡也涉及caspase蛋白，也正是由于這個(gè)原因，在92年焦亡這個(gè)現(xiàn)象被觀察到后，人們對其性質(zhì)一直理解不是很清楚，很長一段時(shí)間內(nèi)也被混淆為凋亡。

自2015年以來，邵峰院士等人發(fā)現(xiàn)，caspase-1和caspase-11/4/5是通過切割一個(gè)叫做Gasdermin-D（GSDMD）的蛋白而誘發(fā)細(xì)胞焦亡的，GSDMD在被caspase-1或caspase-11/4/5切割后，釋放出其N端結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域具有結(jié)合膜脂并在細(xì)胞膜上打孔的活性，這樣就導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓的變化而發(fā)生脹大直至最終細(xì)胞膜的破裂（Shi et al., Nature 2015；Ding et al., Nature 2016）。這些系列發(fā)現(xiàn)說明了GSDMD蛋白是caspase-1和caspase-11/4/5誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的執(zhí)行者，也徹底澄清了焦亡是一種細(xì)胞壞死的本質(zhì)。

更為有意思的是，GSDMD代表了一個(gè)大的Gasdermin蛋白家族，它們共享具有膜打孔活性的N端結(jié)構(gòu)域。鑒于其它的Gasdermin家族蛋白并不能被caspase-1和caspase-11/4/5切割而活化，因此最近也將細(xì)胞焦亡的概念重新定義為“由Gasdermin家族蛋白介導(dǎo)的程序性細(xì)胞壞死”（Shi et al., Trends in Biochemical Sciences, 2017）。

caspase-3切割導(dǎo)致Gasdermin蛋白家族的另一個(gè)成員GSDME活化，用傳統(tǒng)導(dǎo)致DNA損傷的化療藥物處理細(xì)胞，誘導(dǎo)caspase-3活化后，內(nèi)源的GSDME會被切割進(jìn)而導(dǎo)致強(qiáng)烈的細(xì)胞焦亡。雖然癌癥細(xì)胞由于DNA甲基化介導(dǎo)的表觀遺傳沉默導(dǎo)致GSDME不表達(dá)，但很多正常組織以及正常組織來源的原代細(xì)胞則高表達(dá)GSDME，在化療藥物處理激活caspase-3后，這些細(xì)胞也會發(fā)生GSDME的活化并以焦亡的方式死去。這就解釋了為何傳統(tǒng)化療藥物有很大的毒副作用，很可能是因?yàn)檫@些藥物導(dǎo)致正常組織發(fā)生的細(xì)胞焦亡，而癌細(xì)胞由于不表達(dá)GSDME則以凋亡方式死去。邵峰院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在化療藥物導(dǎo)致的小鼠的多種組織損傷和體重下降在GSDME敲除的小鼠都有明顯的緩解，很好地驗(yàn)證了這個(gè)假設(shè)。

基金思路怎么設(shè)計(jì)？

附1：細(xì)胞焦亡未來的一些研究方向：

1.目前只是對GSDMD和GSDME的激活方式和功能有所了解，其它的家族成員是如何被活化的，在哪些生理病理過程中發(fā)揮重要功能？

2.這些Gasdermin家族蛋白有沒有轉(zhuǎn)錄和蛋白水平的調(diào)節(jié)，有沒有細(xì)胞類型或組織特異性的功能？

3.化療藥物通過激活GSDME導(dǎo)致表達(dá)GSDME的正常細(xì)胞焦亡對腫瘤的免疫微環(huán)境有什么影響？

4.抑制GSDMD和GSDME活化的小分子抑制劑的開發(fā)。

附2：細(xì)胞焦亡的檢測方法

1.掃描電鏡觀察細(xì)胞形態(tài)。

2.q-PCR/Western Blot/IHC等方法檢測焦亡相關(guān)基因或蛋白的表達(dá)水平：Caspase-1、4、5、11；GSDMD等。

3.ELISA檢測IL-1β、IL-18等炎癥因子的水平。