引言

新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)的核心在于快速上市。由于制劑是藥物呈現(xiàn)給使用者的最終形式，是多年研發(fā)積淀的最終載體，制劑研究者往往承擔(dān)更多的責(zé)任和義務(wù)。一方面，在開發(fā)過程的快速推進(jìn)的需求使得制劑研究者往往需要在未進(jìn)行充分研究的情況下做出許多關(guān)鍵決定，例如劑型選擇、處方工藝選擇等；另一方面，新藥研究時(shí)間漫長(zhǎng)，制劑產(chǎn)品設(shè)計(jì)涉及到化學(xué)、材料、物理和工程原理極為復(fù)雜，后期的問題往往容易被忽略，新藥的制劑研究者必須極為前瞻性地考慮后續(xù)臨床研究、生產(chǎn)和商業(yè)化中的各種問題。例如技術(shù)轉(zhuǎn)移，變更帶來的生物等效性研究需求等，進(jìn)而在提高效率節(jié)約資源和降低風(fēng)險(xiǎn)之間作出最佳權(quán)衡。這些過程中決策是否明智，或者說是否能有助于藥物開發(fā)周期的縮短和資源的節(jié)約，在很大程度上依賴于制劑設(shè)計(jì)者自身關(guān)于制劑研發(fā)方方面面的知識(shí)積累和理解。創(chuàng)新藥研發(fā)歷程中的變更繁多且可能在所難免，但是對(duì)于制劑設(shè)計(jì)者而言，基于自身的學(xué)識(shí)，在啟程伊始，盡可能提供能夠容納諸多不確定變化的穩(wěn)健的制劑解決方案是必然的追求。

相對(duì)于目前隨手可得的仿制藥研發(fā)資料，真正有實(shí)踐指導(dǎo)意義的創(chuàng)新藥制劑研發(fā)讀物并不多見。譯者偶然讀到《How to Develop Robust Solid Oral Dosage Forms From Conception to Post-Approval》一書，其中為創(chuàng)新藥的口服固體制劑開發(fā)提供了許多有益的指導(dǎo)，特翻譯其第一章內(nèi)容，以饗讀者。

Happiness lies in the joy of achievement and the thrill of creative effort！

幸福來源于成就時(shí)的歡樂和創(chuàng)造時(shí)的激動(dòng)

藥物研究復(fù)雜、耗時(shí)且昂貴。不幸的是，結(jié)果永遠(yuǎn)不會(huì)得到保證?？赡鼙仨毢铣珊蜏y(cè)試數(shù)百甚至數(shù)千種化合物，才能夠獲得理想結(jié)果。雖然估計(jì)的研發(fā)時(shí)間因適應(yīng)癥而有所不同，但FDA預(yù)計(jì)，新藥批準(zhǔn)上市之前，需要大約8.5年的時(shí)間來進(jìn)行研究和測(cè)試。這包括早期實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物試驗(yàn)，以及后來使用受試者的臨床試驗(yàn)。在整個(gè)過程中，花費(fèi)數(shù)百萬美元用于開發(fā)藥物，與之相伴的是涉及的各個(gè)學(xué)科的成千上萬個(gè)實(shí)驗(yàn)，以證明制劑的安全性、有效性、可制造性和質(zhì)量可控。

更復(fù)雜的是沒有標(biāo)準(zhǔn)的藥物開發(fā)途徑。制藥公司可能對(duì)針對(duì)特定疾病或醫(yī)療狀況的新藥制定不同的開發(fā)路徑。有時(shí)，科學(xué)家們選擇追求有趣或有希望的研究方向。在其他情況下，來自大學(xué)，政府機(jī)構(gòu)或其他實(shí)驗(yàn)室的新發(fā)現(xiàn)可能為制藥公司的研究指明方向。但對(duì)于特定藥物是如何開發(fā)的，從概念到商業(yè)化的一般挑戰(zhàn)都一樣。

對(duì)于不熟悉行業(yè)內(nèi)部運(yùn)作的人來說，似乎整個(gè)藥物開發(fā)過程非常緩慢和繁瑣。然而，實(shí)際上制藥行業(yè)是一個(gè)高度活躍的行業(yè)。畢竟藥物開發(fā)是一項(xiàng)復(fù)雜的團(tuán)隊(duì)協(xié)作，而且大多數(shù)時(shí)候，如果沒有理解某些決定對(duì)其他學(xué)科工作產(chǎn)生的影響情況下，那么在藥物開發(fā)的任何方面都不能簡(jiǎn)單地做出決定。從這個(gè)角度來看，人們不禁會(huì)欣賞這一過程，各種科學(xué)共同努力實(shí)現(xiàn)共同目標(biāo)：為患有特定疾病的患者開發(fā)一種安全有效的藥物產(chǎn)品。

雖然在藥物開發(fā)方面很難聲稱任何一個(gè)特定學(xué)科的貢獻(xiàn)優(yōu)于另一個(gè)學(xué)科，但藥物研究中最明顯的結(jié)果是藥物產(chǎn)品本身。盡管如此，藥物產(chǎn)品最終是將藥物輸送給患者的媒介。因此，制劑科學(xué)家必須認(rèn)識(shí)到他們的責(zé)任，他們對(duì)藥物開發(fā)的貢獻(xiàn)的重要性，并在整個(gè)過程中成為熱情和積極的合作伙伴。對(duì)于制劑科學(xué)家而言，同樣重要的是要認(rèn)識(shí)并理解其他學(xué)科所發(fā)揮的作用，并了解各種科學(xué)，這些科學(xué)可以開發(fā)出安全有效的制劑。 

藥品開發(fā)的概況是什么？

想象一下，我們不是從事藥物開發(fā)業(yè)務(wù)，而是從事制造家具業(yè)務(wù)。再想象一下，我們目前的項(xiàng)目要求我們制造一個(gè)帶有舒適座椅的三腳凳。我們的最終目標(biāo)是開發(fā)一種對(duì)客戶來說是有用的、可接受且具有吸引力的產(chǎn)品。如果我們的工作做得好，這種凳子可以成為客戶的寶貴資產(chǎn)，同時(shí)對(duì)我們而言，這可以提供動(dòng)力，保持生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品。

如果我們的工作做得不對(duì)，會(huì)發(fā)生什么？

例如，如果凳子中的一條腿沒有正確測(cè)量怎么辦？如果座椅不像我們希望的那樣舒適怎么辦？在這種情況下，我們不僅失去了對(duì)客戶的信任和尊重，而且還因?yàn)槲茨苓_(dá)到預(yù)期的可交付成果和預(yù)期利潤(rùn)而對(duì)我們的家具制造業(yè)務(wù)造成損害。三腳凳的類比也適用于藥物產(chǎn)品開發(fā)。

僅在相對(duì)較少的情況下，原料藥可以直接給予患者進(jìn)行服藥。通常，藥物必須與各種輔料一起制成制劑以確保其預(yù)期的性能。在設(shè)計(jì)制劑的過程中，通常遵循一些經(jīng)過嘗試和確信的規(guī)則以確保其性能。這些規(guī)則是：穩(wěn)定性，生物利用度，可制造性和商業(yè)敏銳度。這些規(guī)則之間的相互關(guān)系可以通過我們的三腳凳類比來可視化（見圖1）。

雖然可以認(rèn)為三角凳的類比過于簡(jiǎn)單，無法解釋像藥物開發(fā)這樣的復(fù)雜任務(wù)，但用來形象化復(fù)雜問題仍然是合適的，具有一些實(shí)用性。如前所述，如果任何支腿或座椅設(shè)計(jì)不當(dāng)，那么整個(gè)產(chǎn)品對(duì)顧客來說就沒有吸引力了。類似地，如果制劑設(shè)計(jì)的任何規(guī)則未被適當(dāng)?shù)乩斫夂蛻?yīng)用，則產(chǎn)品可能不會(huì)為患者提供預(yù)期的治療。

例如，徹底了解藥物的物理化學(xué)性質(zhì)可以幫助制劑研究者預(yù)期藥物在制劑設(shè)計(jì)，工藝開發(fā)和放大過程中可能出現(xiàn)的生物利用度問題。如果在開發(fā)生產(chǎn)工藝時(shí)不注意合理的工程實(shí)踐，則工藝開發(fā)的經(jīng)濟(jì)性可能變得站不住腳。這些例子和更多這樣的問題可以類似地與這些生物利用度、穩(wěn)定性、制造和商業(yè)敏銳度規(guī)則的相互依賴性相關(guān)聯(lián)。 

圖1. 制劑開發(fā)原則的可視化

人體很復(fù)雜。不同年齡、性別、體重和不同健康狀態(tài)的人對(duì)同一種藥物的反應(yīng)不同。這些情況可以改變藥物在體內(nèi)崩解和處置的方式。例如，老年患者對(duì)藥物的反應(yīng)可能不同，因?yàn)樗麄兊哪I臟不能有效地消除藥物，而且肝臟不能有效地代謝藥物。同樣，在為兒童開發(fā)藥物時(shí)要認(rèn)識(shí)到他們未發(fā)育成熟的器官系統(tǒng)在未來幾年的處理方式與成熟的身體系統(tǒng)不同。

藥物可以改變疾病的進(jìn)程，改變器官的功能，緩解癥狀或緩解疼痛。藥物來自各種來源包括植物、動(dòng)物和微生物。許多現(xiàn)代藥物是自然界中發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)的合成形式。然而，有時(shí)藥物是全新的化學(xué)物質(zhì)，不是天然物質(zhì)。無論藥物是如何產(chǎn)生的，它對(duì)人體的影響絕非簡(jiǎn)單。藥物在體內(nèi)停留的時(shí)間、身體不同部位的難易程度以及身體如何被吸收和消除都有所不同。

通常，藥物不是直接被發(fā)現(xiàn)的，首先發(fā)現(xiàn)的可能是先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)是原型化合物，其具有許多吸引人的性質(zhì)，例如所需的生物學(xué)或藥理學(xué)活性，但可能具有其他不希望具有的性質(zhì)，例如，高毒性、其他生物活性、吸收困難、不溶性或代謝問題。通過合成修飾先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)以擴(kuò)增所需活性并最小化或消除不需要的性質(zhì)，以確定藥物候選物——值得進(jìn)行大量生物學(xué)、藥理學(xué)和動(dòng)物研究的化合物，然后開發(fā)出一種臨床藥物，可用于臨床試驗(yàn)。因此，對(duì)于制劑研究者，設(shè)計(jì)可產(chǎn)生某種治療效果的制劑，他們有必要理解促進(jìn)藥物在體內(nèi)遞送的各種潛在機(jī)制。

任何材料的可制造性都可以定義為使用流體動(dòng)力學(xué)、傳熱、傳質(zhì)和化學(xué)反應(yīng)的科學(xué)原理從一種物理狀態(tài)加工到另一種理想物理狀態(tài)的能力。每個(gè)工業(yè)工藝都設(shè)計(jì)成通過一系列處理步驟，從而實(shí)現(xiàn)從各種起始材料經(jīng)濟(jì)地生產(chǎn)所需產(chǎn)品。這些處理步驟在許多行業(yè)中很常見，并且是構(gòu)成制造過程的單元操作的支柱。在藥物產(chǎn)品開發(fā)的概念下，可制造性可以被理解為原料藥和構(gòu)成制劑的各種輔料的組合易于加工和控制的程度。

顯然，制劑處方開發(fā)和可制造性是共生和迭代過程，因?yàn)橥ǔＰ枰薷闹苿┨幏揭赃m應(yīng)可制造性，反之亦然。例如，當(dāng)首次生產(chǎn)固體口服劑量產(chǎn)品時(shí)，由于其最初的小規(guī)模制造，與加工有關(guān)的問題（例如長(zhǎng)時(shí)間的壓縮對(duì)片劑的影響，片劑重量和測(cè)定的變化等）可能不會(huì)出現(xiàn)。

然而，隨著該工藝的成熟和放大，在早期初始可制造性期間獲得的成功可能不會(huì)出現(xiàn)。制劑研究者必須認(rèn)識(shí)到隨著工藝放大或設(shè)備設(shè)計(jì)的變化，可能發(fā)生的變更的類型。同樣，生產(chǎn)還需要了解與工藝控制，可靠性和可重復(fù)性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)?？傮w而言，全面掌握工程原理，統(tǒng)計(jì)過程控制，機(jī)器設(shè)計(jì)以及工業(yè)實(shí)踐中的各種制造方法對(duì)于保證可制造性至關(guān)重要。

在正常儲(chǔ)存條件下，固體口服劑型通常至少具有2至3年的貨架期。為了在整個(gè)給藥方案中保持有效性，患者應(yīng)在整個(gè)產(chǎn)品的貨架期內(nèi)應(yīng)當(dāng)服用的是均勻劑量的藥物。然而，藥物是有機(jī)化合物。在這方面，當(dāng)藥品經(jīng)受水分、溫度、富氧環(huán)境或暴露于光線條件時(shí)，它們易于發(fā)生物理和化學(xué)降解。在開發(fā)藥品時(shí)，必須控制（和消除）這些降解機(jī)制以延長(zhǎng)產(chǎn)品的貨架期。因此，原料藥或藥品的穩(wěn)定性，是由在特定溫度和濕度條件下儲(chǔ)存關(guān)鍵質(zhì)量測(cè)量值隨時(shí)間的變化率來定義。

穩(wěn)定性研究應(yīng)始終被視為一種科學(xué)實(shí)驗(yàn)，旨在檢驗(yàn)?zāi)承┘僭O(shè)（如批次間的穩(wěn)定性等同性）或估計(jì)某些參數(shù)（如貨架期）。穩(wěn)定性研究的結(jié)果應(yīng)該通向知識(shí)，使藥品制造商能夠更好地理解和預(yù)測(cè)產(chǎn)品行為。因此，精心設(shè)計(jì)的穩(wěn)定性研究不僅僅是一項(xiàng)監(jiān)管要求，而且是科學(xué)知識(shí)建立過程中的關(guān)鍵組成部分，可以支持藥品在整個(gè)保質(zhì)期內(nèi)的持續(xù)質(zhì)量、安全性和有效性。

除科學(xué)考慮外，制劑研究者還必須考慮藥物開發(fā)的銷售和分銷。根據(jù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）和世界衛(wèi)生組織（WHO）提供的穩(wěn)定性測(cè)試指南，利用氣候數(shù)據(jù)的平均動(dòng)力學(xué)溫度，可將全世界劃分為多個(gè)氣候帶。每個(gè)區(qū)域都有不同的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究要求，需要在開發(fā)過程中加以考慮。因此，強(qiáng)烈建議了解產(chǎn)品分配在哪個(gè)ICH區(qū)域，并相應(yīng)地在穩(wěn)定性試驗(yàn)中構(gòu)建適當(dāng)?shù)臏y(cè)試條件。 

藥物開發(fā)的核心是一個(gè)經(jīng)常被忽視的原則，這個(gè)原則在早期可能并不明顯，但隨著藥物開發(fā)周期的進(jìn)展而變得越來越突出。這是商業(yè)敏銳度的基本原則。對(duì)于不同研究領(lǐng)域的研究人員而言，制藥行業(yè)非常重視研究與開發(fā)（R＆D），與其他工業(yè)部門相比，研發(fā)投資與凈銷售額的比例最高。

因此，對(duì)于制藥行業(yè)以自我維持的商業(yè)模式運(yùn)營(yíng)，可以理解為什么它在很大程度上依賴于新產(chǎn)品發(fā)布的成功。畢竟，在不斷變化的商業(yè)環(huán)境中，制藥公司面臨著更快的壓力，需要更快地向市場(chǎng)推出新藥，以便在專利保護(hù)結(jié)束和仿制藥競(jìng)爭(zhēng)開始之前，在有限的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)最大的市場(chǎng)滲透和收入。成功推出一種新藥將為制藥公司的業(yè)績(jī)鋪平道路，使其能夠在未來為新產(chǎn)品進(jìn)行研發(fā)。

此外，隨著設(shè)計(jì)和制造過程變得更加復(fù)雜并且規(guī)模越來越大，制劑研究者將越來越多地被要求做出涉及在時(shí)間、人員和金錢方面的大量資源投入的決策。這些決策中的每一個(gè)都不能孤立地進(jìn)行，每次都必須達(dá)成平衡，以確保不會(huì)違反任何其他設(shè)計(jì)規(guī)則。

因此，基于對(duì)未來可能面臨的各種業(yè)務(wù)挑戰(zhàn)的了解，制劑研究者可以主動(dòng)設(shè)計(jì)一個(gè)穩(wěn)健的產(chǎn)品，在需要時(shí)為公司提供靈活性。

制劑研究者如何做好迎接職業(yè)生涯挑戰(zhàn)的準(zhǔn)備？

他們?nèi)绾卧诶每捎觅Y源時(shí)小心謹(jǐn)慎？

這兩個(gè)問題是在制劑科學(xué)家的職業(yè)生涯中無數(shù)次出現(xiàn)的基本問題。同時(shí)，隨著項(xiàng)目的進(jìn)展，時(shí)間線越來越緊，期望開始增長(zhǎng)，賭注也越來越高。在這種情況下，失敗不僅僅是一種選擇，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，做出不明智決定的代價(jià)可能會(huì)非常昂貴。前面的章節(jié)提供了許多關(guān)于各種主題的初步信息，這些主題可能非常有用，對(duì)于年輕的科學(xué)家來說同樣意義重大。作者可以向讀者保證，隨著他們?cè)诼殬I(yè)生涯中對(duì)制劑設(shè)計(jì)越來越熟悉，前幾節(jié)所涵蓋的方面對(duì)他們來說似乎是第二天性。然而，無論人們對(duì)自身領(lǐng)域的科學(xué)知識(shí)多么滿意，仍然必須吸收一些良好項(xiàng)目管理實(shí)踐，以利于進(jìn)一步發(fā)展的。

1.7.1理解監(jiān)管環(huán)境

實(shí)際上，制藥行業(yè)是一個(gè)嚴(yán)格監(jiān)管的行業(yè)。在美國(guó)，F(xiàn)DA是負(fù)責(zé)確保國(guó)家藥品供應(yīng)鏈安全的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。根據(jù)FDA要求，申請(qǐng)人必須首先提交數(shù)據(jù)，表明該藥物在初始小規(guī)模臨床研究中是合理安全的。該過程是通過研究性新藥（IND）途徑實(shí)現(xiàn)。隨著臨床研究開始產(chǎn)生有利數(shù)據(jù)，申辦者可選擇追求藥物商業(yè)化的途徑。新藥申請(qǐng)（NDA）是藥品申請(qǐng)人正式向FDA提出申請(qǐng)，以實(shí)現(xiàn)新藥在美國(guó)銷售的途徑。要獲得此批準(zhǔn)，藥品制造商應(yīng)在新藥申請(qǐng)中提交非臨床（動(dòng)物）和臨床（人類）測(cè)試數(shù)據(jù)和分析，藥物信息和生產(chǎn)工藝描述。

NDA必須提供足夠的信息，數(shù)據(jù)和分析，以允許FDA審核員做出若干關(guān)鍵決策，包括：

• 藥物是否對(duì)其建議的用途安全有效，以及藥物的益處是否超過其風(fēng)險(xiǎn)；

• 藥物擬定的標(biāo)簽是否合適，如果不合適，藥物標(biāo)簽應(yīng)包含哪些內(nèi)容；

• 用于生產(chǎn)藥物的方法和用于維持藥物質(zhì)量的控制手段是否足以保持藥物的特性、規(guī)格、質(zhì)量和純度；

從IND到NDA的整個(gè)過程已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，如圖2所示。

圖2. 新藥開發(fā)過程

關(guān)于臨床試驗(yàn)各個(gè)階段的每個(gè)目標(biāo)的詳細(xì)討論超出了本書的范圍，鼓勵(lì)讀者通過查閱恰當(dāng)?shù)馁Y料來了解這一主題，如藥物評(píng)估和研究中心（CDER）手冊(cè)。

1.7.2了解和培養(yǎng)合作伙伴關(guān)系

由于藥物開發(fā)過程涉及眾多學(xué)科，因此必須在公司文化中強(qiáng)調(diào)這些伙伴關(guān)系的價(jià)值。通常，這些合作伙伴關(guān)系維持在項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的職權(quán)范圍內(nèi)，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)包括公司內(nèi)各組織的代表，包括發(fā)現(xiàn)階段、開發(fā)階段和商業(yè)化階段的功能部門。因此，作為藥物產(chǎn)品開發(fā)過程的一部分，制劑研究者必須與他/她的同事密切合作，這些同事可能來自包括分析科學(xué)、過程化學(xué)、非臨床、臨床、質(zhì)量和許多其他功能部門。這些合作可以在產(chǎn)品開發(fā)階段進(jìn)一步細(xì)分為1、2或3級(jí)。雖然在實(shí)踐中，基于公司的文化和運(yùn)作方式，協(xié)作和界面的界限可能會(huì)模糊，但在了解哪些合作在藥物開發(fā)的每個(gè)階段中占主導(dǎo)地位仍然是有價(jià)值的。

1級(jí)的關(guān)鍵活動(dòng)是選擇和認(rèn)可進(jìn)一步開發(fā)的主要分子。這是公司的一個(gè)重要里程碑，因?yàn)樗ǔ１砻髟摴緦⒃谀硞€(gè)特定的治療領(lǐng)域參與競(jìng)爭(zhēng)，投入大量的開發(fā)資源。但是，從化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）的角度來看，這個(gè)特殊的里程碑在所有CMC部門中都會(huì)產(chǎn)生一系列活動(dòng)。第1級(jí)的主要可交付成果是原料藥的工藝開發(fā)和用于開發(fā)給藥可行性的制劑，這種制劑將用于人類首次（FIH）臨床研究。

第2級(jí)的關(guān)鍵活動(dòng)是包含來自動(dòng)物研究的異速生長(zhǎng)比例數(shù)據(jù)，并與臨床藥理學(xué)密切合作以確定最大耐受劑量（MTD）。MTD是制劑研究者的重要數(shù)據(jù)，因?yàn)樗_定了需要給藥的制劑規(guī)格的上限。MTD對(duì)于確定將制劑提供給患者的方式也是至關(guān)重要的。2級(jí)中的關(guān)鍵可交付成果是已制劑的藥物產(chǎn)品，該產(chǎn)品已通過嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并在良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）環(huán)境中生產(chǎn)。該藥品將用于FIH臨床研究。

第3級(jí)的主要活動(dòng)是評(píng)估工藝的可放大性，和理解生產(chǎn)過程中的工藝參數(shù)的變異性可能導(dǎo)致的質(zhì)量問題。此階段的合作伙伴關(guān)系包括與工藝工程、商業(yè)、營(yíng)銷和監(jiān)管部門的互動(dòng)。3級(jí)中的關(guān)鍵可交付成果已經(jīng)全面研究的工藝，該工藝可以在GMP環(huán)境下生產(chǎn)出可以通過嚴(yán)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物，并準(zhǔn)備好商業(yè)化。

1.7.3 了解時(shí)間節(jié)點(diǎn)

從分子的選擇到FIH研究可能需要大量的時(shí)間。顯然，根據(jù)公司的經(jīng)驗(yàn)和某些活動(dòng)的并行化，可以縮短這一時(shí)間。預(yù)測(cè)與FIH研究相關(guān)的時(shí)間線也更容易，因?yàn)殡S后的產(chǎn)品開發(fā)步驟可能需要不同的時(shí)間，這具體取決于臨床試驗(yàn)的成功率。在任何情況下，制劑研究者都應(yīng)該了解藥品開發(fā)過程中的后續(xù)步驟，以便他/她能夠合理利用時(shí)間，并增強(qiáng)制劑處方和工藝的穩(wěn)健性。

1.7.4預(yù)測(cè)不確定性

所有預(yù)測(cè)都有兩個(gè)共同點(diǎn)。首先，與未來實(shí)現(xiàn)的實(shí)際值相比，它們永遠(yuǎn)不會(huì)完全準(zhǔn)確。其次，今天做出的預(yù)測(cè)或預(yù)期可能與將來某個(gè)時(shí)候做出的預(yù)測(cè)或預(yù)期不同。正是這種對(duì)未來的不斷變化的看法，使得重新審視甚至改變以前的經(jīng)濟(jì)決策是十分必要的。因此，與工程設(shè)計(jì)不同，通過經(jīng)濟(jì)評(píng)估得出的結(jié)論不一定是隨時(shí)間一成不變。

經(jīng)濟(jì)決策必須基于決策時(shí)可獲得的最佳信息，并徹底了解預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)中的不確定性。對(duì)于制劑研究者而言，重要的是要認(rèn)識(shí)到未來藥品開發(fā)的未來發(fā)展方向。例如，作為管理業(yè)務(wù)連續(xù)性風(fēng)險(xiǎn)的一部分，公司可能希望在多個(gè)生產(chǎn)廠址生產(chǎn)，這可能涉及許多技術(shù)轉(zhuǎn)移。在這種情況下，產(chǎn)品的設(shè)計(jì)只是基于特定規(guī)?；蛱囟ㄔO(shè)備，那么該產(chǎn)品很難滿足這種業(yè)務(wù)需求。這種不良的產(chǎn)品設(shè)計(jì)，很可能造成技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中生產(chǎn)工藝的實(shí)質(zhì)性變更，從而必須進(jìn)行生物等性研究，浪費(fèi)寶貴的資源，這些資源本可以投資到公司的其他管線中。

大多數(shù)關(guān)于解決問題的文獻(xiàn)將“問題”視為一些初始信息（初始狀態(tài)）與所需信息（所需狀態(tài)）之間的差距。解決問題是去除這兩種狀態(tài)之間差距的活動(dòng)。當(dāng)然，并非所有問題都有解決方案。問題通常被分類為（1）開放式結(jié)束與（2）封閉式結(jié)束。前者意味著問題沒有得到很好的解決和/或可能有多種解決方案。后者意味著問題很好，并且有一個(gè)獨(dú)特的解決方案。由于藥物開發(fā)是一個(gè)高度跨學(xué)科的領(lǐng)域并且跨越多年，因此對(duì)于該領(lǐng)域的專業(yè)人員來說，學(xué)習(xí)以下解決問題的方法非常重要：

• 從模糊的問題中提出具體而簡(jiǎn)明的問題

• 將已知知識(shí)組織到數(shù)據(jù)庫(kù)中，其可用于理解其背后的統(tǒng)計(jì)趨勢(shì)

• 應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)來評(píng)估所有可能的根本原因和問題的潛在解決方案

• 選擇有效的問題解決策略

• 促進(jìn)團(tuán)隊(duì)成員之間的積極溝通和參與

吸收這些原則的科學(xué)家不僅要成功地在他們的產(chǎn)品中建立穩(wěn)健性，而且當(dāng)遇到可能來自工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移和放大的無法預(yù)料的挑戰(zhàn)時(shí)，他們可以運(yùn)用他們的知識(shí)來成功解決這些問題。作為最終目標(biāo)，制劑研究者的作用是不斷監(jiān)測(cè)其內(nèi)部和外部環(huán)境，以規(guī)劃、控制和改進(jìn)其處方和工藝。