中國實用內科雜志

實至名歸 用者為尚

來源：中國實用內科雜志

作者：北京大學人民醫(yī)院心內科 孫寧玲

孫寧玲，主任醫(yī)師、教授、博士生導師。北京大學人民醫(yī)院心血管高血壓病房主任。兼任中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會前任及名譽主任委員，中國醫(yī)療保健國際促進會高血壓分會主任委員，中國高血壓聯(lián)盟前任副主席、資深理事，北京醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會主任委員，中華醫(yī)學會心血管學會高血壓學組常委，中國女醫(yī)師協(xié)會心臟血管分會副主任委員。《美國高血壓雜志》及《歐洲心臟病雜志》中文版名譽主編、副主編，《中華高血壓雜志》《中華老年心腦血管病雜志》《中國前沿雜志》副主編。中國高血壓指南1999、2005、2010、2018年版撰寫專家。

我國高血壓患病率高、致殘率高，血壓的控制不良將會導致器官損害和臨床心腦血管事件。高血壓已成為我國的一種重大公共健康問題。由于高血壓患者基數龐大所以難治性高血壓在臨床很常見，約占高血壓的5%~30%，也是臨床工作中比較棘手的問題。對此了解頑固性高血壓的病因以及診斷流程和治療規(guī)范，是提高血壓達標率的關鍵。

1 定義

難治性高血壓(resistant hypertension，RH)又稱頑固性高血壓或高血壓抵抗，是指在使用包括1種利尿劑在內的、足夠劑量而且搭配合理的3種或3種以上降壓藥物，血壓仍不能控制在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；對于糖尿病和腎臟疾病患者(肌酐>132.6 μmol/L或24 h尿蛋白排泄>300 mg)血壓未能降至130/80 mmHg以下者，對于老年單純收縮期高血壓，其收縮壓(SBP)未能降至160 mmHg以下者[1]。而新近診斷對于已患高血壓或尚未接受降壓治療的高血壓患者，不論其血壓水平有多高，都不包括在本定義中。

2 RH病因和血壓評估

2.1 正確的血壓測量方法是評估血壓水平的關鍵 這對確定高血壓干預手段以及確定是否存在頑固性高血壓是關鍵的第一步。24 h動態(tài)血壓檢測(ABPM)和家庭血壓測量對于診斷白大衣性高血壓或者排除假性頑固性高血壓是十分關鍵。因此建議患者在進行難治性高血壓診斷和治療前進行全方位的血壓評估。

2.2 在病因方面，高鹽和高酒精攝入、肥胖以及睡眠呼吸暫停、原發(fā)性醛固酮增多癥和腎血管性高血壓等繼發(fā)性高血壓在內的多因素均可以促進RH的發(fā)生。

基于大規(guī)模人群的研究提示：飲食中鹽的攝入與高血壓呈線性關系。過多的鹽攝入會使血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物以及利尿劑的效果減弱，因此，對RH患者強烈建議應嚴格限制飲食中鈉的攝入。

研究顯示，體重每增加10%，SBP則可升高6.5 mmHg。Framingham的研究提示，肥胖與RH有關，其中的可能機制包括：睡眠呼吸暫停、交感神經系統(tǒng)的激活(心臟和腎臟交感活性增加)、腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的異常、脂肪組織的直接效應等。因此，所有超重的RH都應建議減輕體重。

對于睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)>5次/h的RH患者，其發(fā)生阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)者占76.5%。其中，中重度OSA者占53.7%。

3 RH的治療

3.1 首先要評估藥物治療依從性 難治性高血壓的病因強調了多因素治療，并重點提到了“鹽皮質激素受體拮抗劑的應用”。并建議采用多種方法來提高患者的依從性：處方盡量簡單，可選擇長效藥物；增加隨訪的頻率；建議患者記錄自己血壓的變化；包括護士、藥師、營養(yǎng)師在內的梯隊治療。

3.2 評估限制食鹽攝入的效果 新指南指出，限制食鹽對亞洲人群以及老年人效果更好。同時給出限制的食鹽量<6 g/d，以尿鈉排泄顯示為每24 h鈉離子總排泄量小于100 nmol/d。并非常明確地指出，若僅用食鹽(氯化鈉)來計算，每天小于5.855 g≈6 g；另外提出在計算鈉離子來源時不能僅限于食鹽(氯化鈉)，還要考慮到食物中的其他鈉離子來源，例如小蘇打(碳酸氫鈉)。并提倡DASH飲食(dietaryapproaches to stop hypertension diet)。通過DASH飲食平均可以降低血壓11.4/5.5 mmHg。DASH飲食是一種富含低脂奶、高鉀、高鎂、高鈣、低飽和脂肪酸的飲食。

3.3 評估在藥物治療中是否采用最佳的劑量和使用了足夠的時間 治療以聯(lián)合治療方案為主，提出對已經應用3種降壓藥物的RH患者[ACEI或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣拮抗劑(CCB)和噻嗪類利尿劑，即：A+C+D]必要加用小劑量醛固酮拮抗劑(螺內酯20~40 mg/d)可使RH患者從中獲益。對夜間血壓增高的患者，指出可在睡前服用至少1種降壓藥，較好的藥物為RAS抑制劑(ACEI或ARB)。

ASH的科學申明的治療建議根據RH的病因強調了多因素治療，并重點提到了“鹽皮質激素受體拮抗劑的應用”。

4 RH的非藥物指療

4.1 腎動脈交感神經消融術(RDN) 2009年，Krum[2]首先報道了采用RDN治療RH，開展Simplicity HTN-1是一項確證性研究，但因病例數量少、無對照組、缺乏對安全性的長期隨訪，因此還需要隨機對照研究試驗加以肯定，但為非藥物指療難治性高血壓提供了新的方法。之后基于Simplicity HTN-1研究的問題又開展了Simplicity HTN-2研究，此試驗采用了隨機對照的方式開展RH的RDN研究，此研究在歐洲、加拿大等24個中心參加，共入組106例RH患者，1∶1隨機對照入選，進行為期2年的隨訪，在6個月的時候曾有81例患者進行了CTA的隨訪觀察[3]。希望通過這種RCT研究對RH的RDN進行評價，并獲得新的RH的治療方法的確認。

但在隨后開展的以假手術作為對照的Simplicity HTN-3研究出現的陰性結果又使得RDN技術對難治性高血壓的治療受到了質疑[4]。但研究一直在進行著，2017年ESC年會上公布了由美敦力公司開展的研究《SPYRAL HTN OFF-MED》并發(fā)表在LANCET雜志上[5]。該試驗入組了80例患者3個月時隨訪數據，試驗組(n=38)與假手術組(n=42)1∶1隨機入組，兩組患者均不服用任何降壓藥(Off Med)。試驗結果顯示，不管是與基線相比，還是與假手術組相比，RDN療法在術后3個月降低了患者所有的血壓參數(包括收縮壓、舒張壓、24 h動態(tài)血壓監(jiān)測和診室血壓)，且差異有統(tǒng)計學意義。另外，無一例安全性相關不良事件的發(fā)生。該研究結果的公布意味著RDN的技術正在逐步回歸高血壓患者非藥物治療的視野。

4.2 活化的頸動脈竇壓力反射 激活人體減壓反射來治療RH是通過介入的方法刺激頸動脈的壓力感受器從而降低血壓的一種新方法。壓力感受器反射又稱為減壓反射，減壓反射的調節(jié)作用主要發(fā)生在動脈血壓迅速變化時，而高血壓患者血壓持續(xù)升高時減壓反射不能提供有效防護。在這樣的理論基礎上，“Rheos高血壓治療系統(tǒng)”的裝置研發(fā)成功，并用于臨床RH治療。該系統(tǒng)的組成包括一個埋藏于鎖骨下方皮下組織的小型脈沖發(fā)生器(類似心臟起搏器)、兩根置于左右頸動脈的電極導線和一個體外的程控裝置。當對頸動脈壓力感受器進行電刺激后，由于交感神經受到抑制，通過減慢心率、擴張血管和利尿等作用使血壓下降。目前在美國和歐洲各有一項評價Rheos系統(tǒng)可行性的小規(guī)模的臨床試驗(美國Rheos系統(tǒng)可行性試驗以及歐洲DEBuT2HT試驗)均入選RH患者，所有患者行手術置入Rheos系統(tǒng)，1個月后啟動刺激，1年后均顯示持續(xù)的降壓效果。

此項技術的特點是通過自身生理的血壓調節(jié)系統(tǒng)控制血壓，降壓效果好，容易實現個體化降壓治療，為RH患者提供了一種新的治療選擇。根據以上結果，FDA已經批準了一項多中心、隨機雙盲、以安慰劑作為對照的在RH患者中評價Rheos系統(tǒng)降壓療效的Ⅲ期臨床試驗，進一步明確此方法的安全性和有效性。

5 難治性高血壓治療流程

難治性高血壓的治療流程見圖1。

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圖1難治性高血壓診斷治療流程

綜上，血壓控制仍然是血壓管理的中心，但血壓控制強度要注意個體化。難治性高血壓在治療中同樣要強調個體化。難治性高血壓是一種導致心腦血管疾病進展的高血壓現象，明確的診斷和有效的治療至關重要，但需要仔細地甄別病因、繼發(fā)性高血壓。動態(tài)血壓監(jiān)測及家庭血壓測量需作為重要的診斷手段。合理、最佳、可耐受劑量的多種藥物聯(lián)合治療(包括利尿劑)是控制血壓的關鍵，其中，利尿劑、螺內酯、α-β受體阻滯劑以及中樞神經拮抗劑的應用是不容忽視的。對于藥物控制無效的真性難治性高血壓患者，介入性RDN技術是一種治療方法；但是，因其還處于研究階段，需嚴格選擇適應證、按操作規(guī)程慎重、有序地開展。

參考文獻略