1991年，治療心絞痛的藥物UK-92480的臨床試驗(yàn)宣告失敗，但因?yàn)槌鋈艘饬系摹案弊饔谩保琔K-92480搖身一變，成為了第一款治療勃起功能障礙（ED）的口服藥——西地那非（商品名：萬(wàn)艾可），也就是大名鼎鼎的“藍(lán)色小藥丸”，偉哥。它也是目前使用最多的治療ED的藥物。

除了ED之外，估計(jì)大家都不知道，西地那非還可以用來(lái)治療肺動(dòng)脈高壓，而最近，奇點(diǎn)糕又發(fā)現(xiàn)了它的一個(gè)新用途——降低結(jié)直腸良性腫瘤向結(jié)直腸癌發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)！（但凡奇點(diǎn)糕膽子大點(diǎn)，一句“偉哥防癌”就喊出來(lái)了）

在上周的Gastroenterology雜志上[1]，瑞典隆德大學(xué)的Jianguang Ji教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)表研究，他們發(fā)現(xiàn)，ED藥物5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑（包括西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非）的使用與良性結(jié)直腸腫瘤發(fā)展為結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低35%有關(guān)，且風(fēng)險(xiǎn)的降低與劑量增加具有相關(guān)性。尤其是診斷為晚期結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)更低一些。

Jianguang Ji教授（圖片來(lái)自于隆德大學(xué)官網(wǎng)）

要知道，大多數(shù)結(jié)直腸癌患者的腫瘤其實(shí)都是由腺瘤性息肉（良性腫瘤的一種）惡變而來(lái)的，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，在西方國(guó)家，這一比例超過(guò)95%[2]。

而據(jù)研究人員所知，這個(gè)回顧性的隊(duì)列研究是第一個(gè)證明PDE5抑制劑與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的人群研究。

治療ED的藥物和癌癥牽上線，奇點(diǎn)糕一開始也覺得很驚訝，但不了解不知道，一了解還真是嚇一跳。原來(lái)，在過(guò)去的這些年里，研究人員們已經(jīng)在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種癌癥的小鼠模型或是體外細(xì)胞模型中，發(fā)現(xiàn)了PDE5具有抗癌活性，涵蓋的癌種上至腦癌，下至前列腺癌，還有多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病這些非實(shí)體瘤[3]。

就在才過(guò)去不久的2018年，還有一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)證明了，西地那非可以抑制APC突變（結(jié)直腸癌患者中的一種常見基因突變）小鼠的腫瘤形成，連息肉也減少了50%[4]。

圖片來(lái)自pixabay.com

而且，早在十多年前，就有研究人員使用具有PDE5抑制能力的非甾體抗炎藥物——舒林酸進(jìn)行過(guò)早期臨床試驗(yàn)。在試驗(yàn)中，與安慰劑相比，接受舒林酸治療的家族性腺瘤性息肉患者息肉數(shù)量減少了一半多，息肉直徑更是減少了近70%[5]！

不過(guò)，由于非甾體抗炎藥物靶向抑制環(huán)氧酶的特性，舒林酸會(huì)刺激上消化道，因此，研究人員將舒林酸的一種不抑制環(huán)氧酶的代謝產(chǎn)物exisulind做成了藥物，它在臨床試驗(yàn)中也具有和舒林酸同樣的效果。但是，exisulind有嚴(yán)重的副作用，所以它一直都沒(méi)有被FDA批準(zhǔn)上市[6]。

所以說(shuō)，雖然有很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但，真正的PDE5抑制劑究竟與“預(yù)防”結(jié)直腸癌有沒(méi)有關(guān)系，還缺少些基于人類的證據(jù)。

填補(bǔ)這個(gè)空白的機(jī)會(huì)被Ji教授抓住了，他利用瑞典國(guó)家患者出入院登記系統(tǒng)，篩選出了在2005-2015年間被診斷為結(jié)直腸良性腫瘤或是息肉的男性患者。

圖片來(lái)自pixabay.com

根據(jù)他們的處方藥歷史，共有4849人接受過(guò)PDE5抑制劑治療，其余31171人則沒(méi)有。兩組中分別有1.2%和2.3%在之后被診斷為結(jié)直腸癌，調(diào)整了一些影響因素后，研究人員發(fā)現(xiàn)，使用PDE5抑制劑與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低35%有關(guān)。

而且，風(fēng)險(xiǎn)的降低程度似乎還有一些劑量依賴性，劑量最低組風(fēng)險(xiǎn)下降為25%，介于最低和中等之間的為33%，介于中等和高之間的為46%，最高組則為40%。

按照分期，PDE5抑制劑的使用與診斷為晚期（III、IV期）結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低也有關(guān)，大約降低了39%之多，相比之下，較早期（I、II期）結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低就比較少一些，為30%。不過(guò)，這個(gè)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并不是非常顯著（P = 0.040，0.051）。

另外，研究人員發(fā)現(xiàn)，有PDE5抑制劑用藥史的患者普遍有診斷時(shí)年紀(jì)更輕、受教育程度更高和更高頻率的阿司匹林服用史等特征。阿司匹林大家都熟悉，它也都具有降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的作用，不過(guò)在這個(gè)研究中，無(wú)論是否考慮阿司匹林的影響，患者風(fēng)險(xiǎn)降低的程度都沒(méi)有太大差別（38% vs. 36%），也沒(méi)有明顯的藥物相互作用。

阿司匹林服用者和非服用者的風(fēng)險(xiǎn)降低差別不大[1]

從這些分析結(jié)果來(lái)看，PDE5抑制劑阻止結(jié)直腸良性腫瘤的惡變似乎是挺有效的，但奇點(diǎn)糕還是很好奇，原理呢？根據(jù)以前的一些探索，研究人員總結(jié)出了兩點(diǎn)，一是PDE5抑制劑具有免疫調(diào)節(jié)功能[7,8]，二是PDE5抑制劑能夠激活cGMP/蛋白激酶G（PKG）II通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖[9,10]。

不過(guò)，研究人員也提出，這個(gè)研究具有一些局限性，例如說(shuō)，作為一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，由于醫(yī)生本人和影像學(xué)檢查的影響，對(duì)息肉、良性腫瘤和結(jié)直腸癌的診斷可能有一些偏差，尤其是對(duì)于前兩者；再者，這項(xiàng)研究只包含男性患者，PDE5抑制劑對(duì)女性患者的影響還不得而知。

總而言之，這項(xiàng)研究為PDE5抑制劑能夠降低良性結(jié)直腸腫瘤向結(jié)直腸癌發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)這一觀點(diǎn)，提供了基于人類患者的證據(jù)。未來(lái)，希望更多的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蜃C明這個(gè)結(jié)果~

參考資料：

[1] Huang W, Sundquist J, Sundquist K, et al. Use of Phosphodiesterase 5 Inhibitors Associates With Risk of Colorectal Cancer in Men With Benign Colorectal Neoplasms[J]. Gastroenterology, 2019.

[2] Ghelase F, Mogo? D S, M?rg?ritescu D, et al. Correlation of adenomatous polyps and early colorectal cancer. Diagnostic and therapeutic implications[J]. Chirurgia (Bucharest, Romania: 1990), 2009, 104(2): 159-165.

[3] Pantziarka P, Sukhatme V, Crispino S, et al. Repurposing drugs in oncology (ReDO)—selective PDE5 inhibitors as anti-cancer agents[J]. ecancermedicalscience, 2018, 12.

[4] Sharman S K, Islam B N, Hou Y, et al. Cyclic-GMP–Elevating Agents Suppress Polyposis in ApcMin mice by Targeting the Preneoplastic Epithelium[J]. Cancer Prevention Research, 2018, 11(2): 81-92.

[5] Giardiello F M, Hamilton S R, Krush A J, et al. Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis[J]. New England Journal of Medicine, 1993, 328(18): 1313-1316.

[6] Arber N, Kuwada S, Leshno M, et al. Sporadic adenomatous polyp regression with exisulind is effective but toxic: a randomised, double blind, placebo controlled, dose-response study[J]. Gut, 2006, 55(3): 367-373.

[7] Lin S, Wang J, Wang L, et al. Phosphodiesterase-5 inhibition suppresses colonic inflammation-induced tumorigenesis via blocking the recruitment of MDSC[J]. American journal of cancer research, 2017, 7(1): 41-52.

[8] Serafini P, Meckel K, Kelso M, et al. Phosphodiesterase-5 inhibition augments endogenous antitumor immunity by reducing myeloid-derived suppressor cell function[J]. Journal of Experimental Medicine, 2006, 203(12): 2691-2702.

[9] Zhu B, Strada S J. The novel functions of cGMP-specific phosphodiesterase 5 and its inhibitors in carcinoma cells and pulmonary/cardiovascular vessels[J]. Current topics in medicinal chemistry, 2007, 7(4): 437-454.

[10] Wang R, Kwon I K, Singh N, et al. Type 2 cGMP-dependent protein kinase regulates homeostasis by blocking c-Jun N-terminal kinase in the colon epithelium[J]. Cell death and differentiation, 2014, 21(3): 427.