乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥相關(guān)死亡第二位的原因。既往研究中關(guān)于褪黑素水平、睡眠持續(xù)時間和乳腺癌之間的關(guān)系，結(jié)果并不一致。我們在基于大規(guī)模人群的多種族隊(duì)列研究中，研究了睡眠時間與體重指數(shù)（BMI）及乳腺癌風(fēng)險之間的關(guān)系。研究期間，在入組的74481例具有患癌風(fēng)險的女性中，確診乳腺癌5790例。

雖然我們發(fā)現(xiàn)睡眠持續(xù)時間與乳腺癌風(fēng)險之間沒有顯著的（正負(fù)）關(guān)聯(lián)，但相比正常睡眠時間（7-8小時），較短睡眠時間（HR=1.03；95%CI: 0.97-1.09）和較長睡眠時間（HR=1.05；95%CI: 0.95-1.15）患乳腺癌的風(fēng)險更高。按年齡、BMI、種族、激素受體狀態(tài)分層的模型結(jié)果相似，但都沒有表現(xiàn)出顯著的相互作用效應(yīng)。

當(dāng)檢查睡眠持續(xù)時間與BMI的相互作用時，與正常BMI正常睡眠組相比，苗條、超重和肥胖的風(fēng)險評估在不同睡眠持續(xù)時間內(nèi)情況相似（≤6小時、7-8小時、≥9小時）。睡眠正常苗條組的乳腺癌發(fā)病率較低（HR=0.66, 95%CI: 0.50-0.86），而睡眠較短的超重組、睡眠正常的超重組及所有肥胖女性乳腺癌發(fā)病率均升高。睡眠較短肥胖組、睡眠正常肥胖組、睡眠較長肥胖組的HR分別為1.35（95%CI: 1.20-1.53）、1.27（95%CI: 1.15-1.42）和1.46（95%CI: 1.21-1.76）。將來有必要進(jìn)一步關(guān)注睡眠質(zhì)量、晝夜節(jié)律變化、褪黑素參與乳腺癌病因?qū)W的可能性。

乳腺癌是美國女性中最常見的癌癥。2018年NCI的SEER數(shù)據(jù)庫評估預(yù)測：未來30%新診斷的癌癥和14%的女性癌癥死亡將來自于乳腺癌。先前的多種族群體隊(duì)列研究（MEC）發(fā)現(xiàn)：與白人和日裔美國人相比，夏威夷原住民患乳腺癌風(fēng)險更高（RR=1.31），非洲裔美國人和拉丁裔人（美國出生及外國出生）則風(fēng)險較低（RR=0.80, 0.74, 0.51）。

美國國家睡眠基金會建議26-64歲成人每天睡眠7-9小時，65歲以上成人每天睡眠7-8小時。與少數(shù)民族人群的其他研究一致，MEC的一篇報道發(fā)現(xiàn)夏威夷原住民和非洲裔美國人的睡眠時間比白人和日裔美國人短。該研究還描述了睡眠持續(xù)時間與全因死亡率和心腦血管疾病死亡率的U形關(guān)系。在女性中，與6-8小時睡眠的患者相比，≤5小時或≥9小時睡眠的患者，全因死亡率分別升高14%和22%。

有學(xué)者假設(shè)褪黑素水平和睡眠行為與乳腺癌風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)，但研究結(jié)果并不一致。有一些研究發(fā)現(xiàn)夜班工作與乳腺癌風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)。目前許多關(guān)于睡眠持續(xù)時間與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的證據(jù)是相互矛盾的，一些研究發(fā)現(xiàn)睡眠持續(xù)時間與乳腺癌之間存在關(guān)聯(lián)，而其他研究卻發(fā)現(xiàn)二者無關(guān)聯(lián)。

2014年的一項(xiàng)Meta分析顯示睡眠持續(xù)時間與乳腺癌無關(guān)。先前的研究還表明腫瘤的雌激素和孕激素受體狀態(tài)可能影響這種關(guān)聯(lián)。MEC中的一項(xiàng)分析報告表明，體重每增加5kg/m² ，患乳腺癌的風(fēng)險增加11%（HR=1.11；95% CI:1.07–1.15），這表明BMI可能影響睡眠持續(xù)時間與乳腺癌的聯(lián)系。

一項(xiàng)對前瞻性研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，在女性中，短睡眠持續(xù)時間與肥胖顯著相關(guān)（OR=1.25;95% CI:1.06-1.47），而長睡眠時間與肥胖無顯著相關(guān)性（OR=1.11;95% CI:0.87–1.42）。本研究的目的是在一個大樣本、種族多樣化的隊(duì)列中探索睡眠持續(xù)時間與乳腺癌發(fā)病率之間的關(guān)系，以及可能與肥胖的相互作用。潛在的假設(shè)是睡眠持續(xù)時間不合適，即超過或少于7-8小時具有較高的乳腺癌風(fēng)險。

研究人群：多種族群體隊(duì)列研究（MEC）的入組人群包括白人、夏威夷原住民、在夏威夷招募的日裔美國人以及在加利福尼亞（主要在洛杉磯）招募的非裔美國人和拉丁裔人。招募方法的細(xì)節(jié)之前已描述。簡而言之，使用駕駛執(zhí)照來識別特定種族的姓氏和名字。

初步調(diào)查（用英語和西班牙語）為一份26頁的自填式調(diào)查問卷，問卷內(nèi)容涉及人口統(tǒng)計(jì)、人體測量以及生活方式（包括每天睡眠時間）。另一份問卷是包括五個民族飲食選擇的有效飲食頻率（食物出現(xiàn)率）問卷。

除了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，調(diào)查項(xiàng)目還包括身高、體重、年齡、教育程度、吸煙飲酒情況、體力活動、是否服藥、醫(yī)療條件、家族史和生育史。體力活動用每日代謝量（METs）來概括，其根據(jù)久坐、中度、重度、劇烈活動的小時數(shù)計(jì)算。

采用Cox比例風(fēng)險回歸分析，以年齡作為時間尺度，計(jì)算風(fēng)險比和95%置信區(qū)間（CI）以檢驗(yàn)乳腺癌發(fā)病率與睡眠時間之間的關(guān)聯(lián)（7-8小時為對照組）。診斷乳腺癌的時間即為事件的發(fā)生時間。非乳腺癌病例的隨訪時間為死亡時間或截至2013年12月31日。

以下協(xié)變量（與乳腺癌相關(guān)的已知因素）也包括在評估模型內(nèi)：BMI、種族、入組年齡、教育程度、吸煙狀況、酒精攝入量、初潮年齡、第一次生產(chǎn)的年齡、孩子數(shù)目、更年期類型、乳腺癌家族史、咖啡因攝入量、總能量攝入量。

通過對交叉積交互項(xiàng)的Wald統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評估，并按種族、年齡、BMI、教育程度、ER/PR狀態(tài)進(jìn)行分層分析，來評估效果修正。采用Knol和VanderWeele的方法來評估睡眠時間和BMI之間的相互作用。在Cox回歸模型中將睡眠時間分為三組（≤6小時、7-8小時、≥9小時），BMI分為四組，其中7-8小時睡眠時間和正常BMI為對照組。

在敏感性分析中，排除入組2年內(nèi)診斷乳腺癌的病例，每個睡眠組均計(jì)算HR和95%CI。

對每個種族群體也分別進(jìn)行了單獨(dú)分析。所有分析均使用SAS 9.0版本（SAS Inc., Cary, NC, USA），p＜0.05被認(rèn)為具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總共1304338人年的隨訪期間，在該研究人群中發(fā)現(xiàn)了5790例（7.8%）乳腺癌病例。診斷乳腺癌時的平均年齡為68.4±9.3歲。種族分布上白人占26.5%、非洲裔美國人17.7%、夏威夷原住民7.7%、日裔美國人29.2%、拉丁裔人18.9%。平均的BMI為26.4±5.8kg/m²。睡眠時間為≤5小時、6小時、7小時、8小時、9小時和≥10小時的女性比例分別為9.7%、24.7%、32.2%、24.8%、6.6%和2.0%。超過一半（57%）的參與者睡眠時間是7-8小時，而長睡眠時間組不到10%（表1）。

調(diào)整后的HR表明，與7-8小時睡眠持續(xù)時間相比，較短睡眠持續(xù)時間（HR=1.03; 95% CI:0.97–1.09）或較長睡眠持續(xù)時間（HR=1.05; 95% CI:0.95–1.15）并未使乳腺癌風(fēng)險增加（表2），雖然后者風(fēng)險處于上升邊緣。

當(dāng)以7小時作為對照組時，較短睡眠時間（HR=1.04; 95%CI: 0.98–1.11）和較長睡眠時間（HR=1.06; 95% CI: 0.96–1.17）仍具有類似的相關(guān)性。在排除限度最?。╪=99597）的最小調(diào)整模型（協(xié)變量：種族和BMI）中，較短睡眠時間（HR=0.96; 95% CI: 0.91–1.00）和較長睡眠時間（HR=0.99; 95% CI: 0.91–1.07）的風(fēng)險估計(jì)的變化小于3%。

在沒有對ER/PR狀態(tài)、年齡或BMI相互作用的變量作分層時，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是有顯著意義的，但在分層模型中出現(xiàn)了很小的差異。針對種族的具體分析表明，日裔美國人和拉丁裔美國人遵循與整個人群相似的關(guān)聯(lián)模式。同樣的模式也出現(xiàn)在體重不足、正常和肥胖BMI組，以及ER+/PR+和ER/PR狀態(tài)不一致的參與者中。僅在≥65歲女性中，睡眠持續(xù)時間較短的女性患乳腺癌的風(fēng)險較低（HR=0.88, 95%CI:0.79–0.99）。

對于苗條、超重、肥胖女性，睡眠7-8h與BMI的HR分別為0.66（95% CI: 0.50–0.86）、1.22 （95% CI: 1.12–1.33）、1.27 （95% CI: 1.15–1.42）（圖2）。

與正常BMI睡眠7-8小時女性相比，超重短睡眠者患乳腺癌的風(fēng)險高21% （HR=1.21, 95%CI:1.10–1.34），肥胖短睡眠者則高出35% （HR=1.35, 95%CI: 1.20–1.53 ）。與正常BMI正常睡眠組相比，肥胖長睡眠組女性的乳腺癌風(fēng)險高出近50%（HR=1.46, 95%CI:1.21-1.76）。

不同睡眠組患乳腺癌的風(fēng)險是相似的，這表明相比睡眠時間，BMI是更強(qiáng)的乳腺癌風(fēng)險預(yù)測因子。不同種族之間的比較表明：日裔美國人的BMI狀況比白人影響更大，而其他三個種群之間的關(guān)聯(lián)均較弱。值得注意的是，在不同程度上BMI可預(yù)測拉丁裔人和非洲裔美國人的乳腺癌發(fā)病率。

敏感性分析排除了入組后兩年內(nèi)診斷乳腺癌的病例，較短睡眠持續(xù)時間（HR=1.03, 95%CI: 0.97–1.09）和較長睡眠持續(xù)時間（HR=1.04, 95%CI: 0.94–1.15）的HR并未影響結(jié)果。

在這項(xiàng)以多種族人群為基礎(chǔ)的大型隊(duì)列研究中，睡眠時間與乳腺癌發(fā)病率無顯著相關(guān)性。分層分析中，睡眠時間與乳腺癌發(fā)病率亦未發(fā)現(xiàn)存在關(guān)聯(lián)，盡管長睡眠時間HR較高但未達(dá)到顯著相關(guān)性。在不同BMI組、不同ER/PR狀態(tài)組也是同樣的結(jié)果。雖然種族間并無顯著差異，但長睡眠時間組日裔美國人和拉丁裔美國人患乳腺癌風(fēng)險較高。在聯(lián)合BMI與睡眠時間的分析中，超重或肥胖的女性在所有睡眠時間組中患乳腺癌的風(fēng)險均較高。

在其他主要入組白人的大型、以人群為基礎(chǔ)的前瞻性隊(duì)列研究中，結(jié)果都表明睡眠時間與乳腺癌之間沒有關(guān)聯(lián)。然而，來自日本Ohsaki團(tuán)隊(duì)的一篇文章表明短睡眠時間的日裔美國人患乳腺癌風(fēng)險較高（HR=1.62, 95%CI: 1.05–2.50），這與我們的研究結(jié)果并不一致（HR=1.04, 95%CI: 0.94-1.14）。

在主要為白人的NIH-AARP飲食與健康研究中，短睡眠時間的女性患乳腺癌風(fēng)險較低（HR=0.84, 95%CI: 0.71–0.98），這與我們的結(jié)果也不同（HR=1.04，95%CI:0.92-1.18）。

一項(xiàng)針對中國女性的病例對照研究表明，睡眠時間短（OR=1.53，95% CI: 1.10-2.12）和睡眠時間長（OR=1.59，95% CI: 1.17-2.17）的女性患乳腺癌的幾率更高，但是回顧性研究的設(shè)計(jì)可能可以解釋這種結(jié)果的差異。

此外，與我們的研究結(jié)果相反，之前的研究結(jié)果表明，相較正常睡眠時間，ER+/PR+的短睡眠時間女性的乳腺癌風(fēng)險顯著降低。

目前的研究是基于一個由五個不同的種族組成的、以人群為基礎(chǔ)的大規(guī)模隊(duì)列，具有較長的隨訪時間和足夠的樣本容量進(jìn)行分層分析。乳腺癌的診斷是從高質(zhì)量的癌癥登記處獲得的，不容易發(fā)生錯誤的分類偏倚。

MEC之前的一項(xiàng)研究報告顯示，88%的女性在過去至少做過一次乳房x光檢查，表明這一人群能夠獲得良好的醫(yī)療保健。另一個優(yōu)勢是在乳腺癌診斷前收集的睡眠時間信息，從而限制了回憶偏倚。廣泛的協(xié)變量的可用性允許對許多與乳腺癌相關(guān)的已知風(fēng)險因素進(jìn)行調(diào)整。結(jié)合BMI的分析使得分離睡眠時間和肥胖之間可能的相互作用成為可能，肥胖是絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)病率的最強(qiáng)預(yù)測因素之一。

我們研究的一個局限性是，睡眠時間和大多數(shù)其他協(xié)變量一樣，都是在某個時間點(diǎn)上自行報告的，這可能并不能準(zhǔn)確反映長期隨訪期間的睡眠時間。過高估計(jì)睡眠開始潛伏期的傾向，有證據(jù)表明睡眠時間不能有效估計(jì)睡眠效率，以及睡眠潛伏期、慢波睡眠和快速眼動（REM）睡眠時間，也是值得關(guān)注的問題。之前的研究表明與多導(dǎo)睡眠圖相比，自我報告的睡眠持續(xù)時間可能會多出16-43分鐘，所以多導(dǎo)睡眠圖是未來研究中更客觀地測量睡眠持續(xù)時間的方法之一。

我們也沒有關(guān)于睡眠其他方面的量化信息，比如睡眠質(zhì)量、午睡、退休前幾年的夜班工作以及褪黑素水平。本次研究內(nèi)容另一個局限性在于沒有關(guān)于安眠藥、皮質(zhì)類固醇等可能影響睡眠的藥物信息。關(guān)于較長睡眠組的研究對象很少，這會導(dǎo)致選擇偏倚。