腫瘤原發(fā)灶會在遠處器官創(chuàng)造一個適合轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，即轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。轉(zhuǎn)移微環(huán)境是腫瘤通過腫瘤源性因子，腫瘤動員的骨髓源性細胞和宿主基質(zhì)細胞復雜的相互作用而產(chǎn)生的。本文回顧了現(xiàn)階段對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的成分和形成機制的理解。腫瘤微環(huán)境有六大特征，即免疫抑制、炎性反應、血管生成及通透性增強、淋巴管生成、親器官性和重編程，從而促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。對腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境特征及形成機制的深入了解，對今后轉(zhuǎn)移性癌癥治療具有指導意義。關鍵詞：轉(zhuǎn)移前微環(huán)境；轉(zhuǎn)移；腫瘤源性因子；骨髓源性細胞；宿主機制細胞

引言

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤致死的主要原因。因此，尋找腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的關鍵分子及細胞元件，并針對性地開發(fā)新的治療策略，對于預防和控制轉(zhuǎn)移至關重要。轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞成功浸潤遠處器官以至生長成瘤，伴隨著一系列復雜的細胞分子生物學改變。而進入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細胞是否最終能形成轉(zhuǎn)移灶是一個艱難而且低效的過程，它受到第二器官微環(huán)境的嚴重影響。比如，原發(fā)腫瘤能夠在腫瘤細胞到來之前為其準備好適宜的遠處器官微環(huán)境。早在一個世紀前，科學家們就提出了“種子與土壤”學說，幫助我們理解轉(zhuǎn)移的過程，揭示轉(zhuǎn)移的器官親向性：轉(zhuǎn)移前的腫瘤細胞“種子”占據(jù)遠處器官形成轉(zhuǎn)移灶需要合適的微環(huán)境 “土壤”。越來越多的研究證據(jù)表明原發(fā)腫瘤可以誘導第二器官支持性微環(huán)境（轉(zhuǎn)移前微環(huán)境）的形成，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移[1-3]。原發(fā)腫瘤會在遠處器官或組織為接下來的腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利的微環(huán)境，即轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成需要腫瘤源性因子，腫瘤動員的骨髓源性細胞以及局部間質(zhì)細胞的相互作用。本文主要涉及對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的關鍵成分及形成機制的研究，提出了腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的六個特征，包括免疫抑制、炎性反應、血管生成及通透性增強、淋巴管生成、親器官性和重編程。本文主要論述了轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的作用，同時也討論了潛在的影響和未來的研究方向。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境具有6 個特征，這些特征決定了循環(huán)腫瘤細胞在到達轉(zhuǎn)移部位時是否能夠種植，存活，或是變成休眠狀態(tài)。

1 免疫抑制

腫瘤進程的每一步，包括腫瘤轉(zhuǎn)移，都可以被免疫系統(tǒng)清除。CD8+T 細胞，自然殺傷細胞（NK），和非典型單核細胞能夠在不影響原發(fā)腫瘤生長下，防止腫瘤轉(zhuǎn)移[4]。因此，對于腫瘤細胞和它們的轉(zhuǎn)移衍生物很重要的一點是如何避免免疫清除。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的一些調(diào)節(jié)或免疫抑制細胞，比如骨髓來源的抑制細胞(MDSCs)，巨噬細胞和Treg 細胞，能夠抑制對抗腫瘤的免疫應答[5][6]。脯氨酰羥化酶蛋白介導的氧氣敏感能通過誘導肺部Treg 細胞和抑制CD4+ 和CD8+T細胞應答，在肺部建立免疫抑制的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境[7]。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中積聚的骨髓來源的抑制細胞也能夠通過ARG1 和活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生抑制抗腫瘤T 細胞[8]。骨髓來源的抑制細胞的免疫抑制和轉(zhuǎn)移前的功能，可能會被腫瘤誘導的Breg 細胞通過TgfβR1/TgfβR2 信號通路進一步加強。Breg調(diào)節(jié)細胞存在下，骨髓來源的抑制細胞產(chǎn)生更多的ROS 和NO，并且對CD8+T 細胞抑制性增強[9]。TNF 受體-2 能夠支持骨髓來源抑制細胞介導的免疫抑制過程，在肝轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成中促進腫瘤細胞種植、生長和轉(zhuǎn)移過程[10]。造血干細胞的活化，通過在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中分化成骨髓來源的抑制細胞，來促進免疫抑制過程[11]。CD11b+/Ly6C med/Ly6G+ 骨髓細胞能夠通過單核細胞趨化蛋白1 被募集到肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中，抑制IFN-γ 的產(chǎn)生和以及該部位NK 細胞的細胞毒性[12]。在轉(zhuǎn)移器官如腫瘤引流淋巴結（LNs），肝，肺，骨髓中，免疫抑制性和轉(zhuǎn)移促進性的T 調(diào)節(jié)細胞大量增加的現(xiàn)象在多種癌癥中被證實[13]。轉(zhuǎn)移組織中其他細胞，比如乳腺癌細胞預處理的肺泡巨噬細胞，能夠通過抑制抗腫瘤T 細胞建立一個免疫抑制的微環(huán)境[14]。這些結果表明，調(diào)節(jié)免疫細胞能夠抑制局部腫瘤免疫性，并且促進轉(zhuǎn)移前微環(huán)境免疫抑制的形成。

2 炎性反應

慢性炎癥是腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要因素。在調(diào)節(jié)免疫細胞，炎癥，腫瘤生長和轉(zhuǎn)移之間，涉及許多分子成分和信號通路。比如，腫瘤細胞內(nèi)TLR4 信號異常激活能夠?qū)е卵仔詰?，導致腫瘤細胞死亡抵抗，并增加其增殖和侵襲能力。相似的，TLR4 以及其他先天的免疫細胞傳感通路異?；罨瘜е卵仔苑磻龠M了腫瘤的演進和轉(zhuǎn)移[15]。炎性轉(zhuǎn)移前微環(huán)境也能夠促進轉(zhuǎn)移過程也在最近得到證實。比如，肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境分泌的促炎介質(zhì)S100A8/A9 誘導血清淀粉樣蛋白A（SAA）的表達，通過TLR4 通路募集Mac1+ 髓系細胞到該部位。這些Mac1+ 髓系細胞使轉(zhuǎn)移前微環(huán)境變?yōu)檠仔誀顟B(tài)，因此促進了原發(fā)腫瘤細胞到二級肺部位的轉(zhuǎn)移[16]。TNF-α誘導的S100A8-SAA3-TLR4 信號通路也能夠刺激Clara 細胞，從而表達SAA3 并保持肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的炎性狀態(tài)，來促進腫瘤肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生[17]。此外SAA1 和SAA3 能夠以器官特異性的方式通過TLR4 和NF-κB 信號被S100A4 誘導，并且作為炎性反應與腫瘤轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移前的微環(huán)境中的連接，這可以作為結腸癌的診斷指標 [18]。由募集和積聚在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的中性粒細胞引起的炎癥應答也促進了腫瘤轉(zhuǎn)移。中性粒細胞分泌的白三烯類可能會促進乳腺癌細胞在肺部的種植和轉(zhuǎn)移[19]。紫外線表皮角質(zhì)形成細胞釋放的高遷移率box1 誘導的，TLR4 和MYD88 介導的嗜中性的炎性反應，可能會刺激血管生成和增加黑色素瘤細胞轉(zhuǎn)移到肺部和淋巴結的機率[20]。肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中CD11b+Gr-1+ 細胞也能夠通過表達MMPs 和TH2 細胞因子，減少IFN-γ 的產(chǎn)生，將微環(huán)境轉(zhuǎn)化成炎性和有利于增殖的微環(huán)境[21]。通過TLR5上調(diào)IL-6 和轉(zhuǎn)移前微環(huán)境內(nèi)缺氧環(huán)境能夠驅(qū)動腫瘤促進的炎癥反應。因此，在循環(huán)腫瘤細胞到達轉(zhuǎn)移部位之前，在二級部位建立炎性環(huán)境，有利于腫瘤細胞在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的種植，存活，增殖。

3 血管生成及通透性增強

轉(zhuǎn)移前微環(huán)境可能會增加血管生成和血管通透性，從而促進轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中募集的TIE2+ 單核細胞和內(nèi)皮祖細胞，建立一個有高濃度VEGF 和其他促血管生成因子的促血管生成的微環(huán)境，從而能夠啟動血管生成并且促進腫瘤演進中的轉(zhuǎn)移過程[22]。在肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中，鈣依賴磷酸酶和活化T 細胞核因子（NFAT）通路能夠在腫瘤細胞到達之前特異性地被肺內(nèi)皮活化，由于NFAT 靶向的血管生成素-2（ANG-2）的上調(diào)，導致了肺部轉(zhuǎn)移的增強[23]。由人體腎臟腫瘤干細胞釋放的CD105 活化的微泡也能夠通過使肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中正常的內(nèi)皮細胞活化為血管生成的表型，來刺激血管生成，這能夠顯著增強肺轉(zhuǎn)移[24]。此外，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中血管通透性增加是轉(zhuǎn)移的起始步驟。在轉(zhuǎn)移前階段，在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中上調(diào)的ANG-2，MMP-3 以及MMP-10，協(xié)同增強肺部血管通透性，促進了循環(huán)腫瘤細胞的外滲和肺轉(zhuǎn)移[25]。黑色素瘤來源的外泌體也能夠通過誘導轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中血管疏松和通過受體酪氨酸激酶改編骨髓祖細胞為促血管生成的表型，來增強原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移[26]。在早期轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成中，轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞分泌的miR105，通過靶向細胞緊密連接蛋白緊密連接破壞血管內(nèi)皮屏障從而增強遠處器官血管透性，促進轉(zhuǎn)移[27]。此外，乳腺癌細胞表達的表皮生長因子受體配體表皮調(diào)節(jié)素，環(huán)加氧酶-2，MMP-1 和MMP-2 共同重組一個多功能的血管改型程序，增加血管通透性，促進肺部轉(zhuǎn)移進程[28]。

4 淋巴管生成

轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中淋巴管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移中的活躍步驟，并且淋巴管可能作為腫瘤淋巴散播的起始部位。臨床數(shù)據(jù)顯示腫瘤來源的VEGF-A 和VEGF-D 在淋巴結誘導轉(zhuǎn)移前的淋巴管生成，并且與淋巴結轉(zhuǎn)移有關[29]。在某些癌癥中，淋巴結轉(zhuǎn)移的存在會惡化預后，因為淋巴結容易轉(zhuǎn)移，并且腫瘤散播會優(yōu)先通過基質(zhì)和腫瘤旁的淋巴管[30]。淋巴內(nèi)皮細胞是一種轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中淋巴管的組成成分，能夠被腫瘤分泌的IL-6 調(diào)節(jié)從而表達CCL5 和VEGF，促進了CCR5+ 腫瘤細胞的募集，外滲以及在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的種植[31]。樹突細胞（DCs）可能通過環(huán)氧脫氫酶-2/EP3 依賴性SDF-1 的誘導轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成中淋巴管生成，并且抑制該信號通路可能會是抑制淋巴結轉(zhuǎn)移的有效方法之一。此外，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中淋巴管的生成在腫瘤侵襲起始、遠端轉(zhuǎn)移以及通過LEC 分泌因子和募集的不成熟樹突細胞，起始T 細胞調(diào)節(jié)的宿主免疫抑制，都具有重要意義。在轉(zhuǎn)移前淋巴結，黑色素瘤來源的外泌體與膜下淋巴竇CD169+ 巨噬細胞融合來避免免疫識別，并且進入淋巴結皮層，從而與B 細胞反應，促進腫瘤體液免疫[32]。淋巴轉(zhuǎn)移的機制，尤其是轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中淋巴管在轉(zhuǎn)移中的作用，還未清楚。此外，淋巴管的滲透性以及低淋巴流量，更說明了在腫瘤轉(zhuǎn)移中淋巴管生成的重要性。通過對LECs 分泌蛋白質(zhì)以及識別淋巴管生成在轉(zhuǎn)移作用中關鍵成分的進一步分析，能夠幫助我們探尋抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的新靶點。

5 親器官性

親器官性這一特征與轉(zhuǎn)移前微環(huán)境先天性相關，即某種類型癌癥通過選擇性的微環(huán)境容易轉(zhuǎn)移到特定的器官。原發(fā)腫瘤通過分泌腫瘤源性分泌因子去改變這些部位的粘附分子以及細胞外基質(zhì)，來選擇特定的器官進行轉(zhuǎn)移。比如，原發(fā)乳腺癌細胞來源的VEGF 通過引發(fā)炎癥反應和前列腺素E2 的產(chǎn)生改變了肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，導致了腫瘤細胞優(yōu)先選擇肺作為轉(zhuǎn)移的部位[33]。在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中，異型黏附連接介導微環(huán)境的交互作用，并且活化哺乳動物腫瘤細胞中納巴霉素通路，從而促進乳腺癌細胞早期階段散播的骨轉(zhuǎn)移[34]。前列腺癌細胞表達的NF-κB 受體激動劑（RANK）通過活化一個RANK-RANK 配體和c-Met 介導的前饋通路，起始了骨中轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成，因此誘導了腫瘤細胞到骨的種植和轉(zhuǎn)移。此外，某些因子也能夠通過動員骨髓來源細胞到特定的二級器官和建立有利于轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，促進轉(zhuǎn)移的親器官性。因此，選擇性地在不同轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中分子和細胞成分的增加使得腫瘤轉(zhuǎn)移具有親器官性的特點。

6 重編程

在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境促進的腫瘤轉(zhuǎn)移中涉及到代謝重編程，基質(zhì)重編程，基因重編程。代謝重編程的不同決定著腫瘤細胞轉(zhuǎn)移器官的部位。比如，血小板生成素通過增加腫瘤起始細胞內(nèi)的賴氨酸代謝，產(chǎn)生谷氨酸鹽，促進結腸腫瘤起始細胞轉(zhuǎn)移到肝臟，促進肝內(nèi)種植。這就解釋了為什么結腸癌會優(yōu)先選擇性轉(zhuǎn)移到肝臟[35]。腫瘤細胞可能募集和重編程良性基質(zhì)細胞到轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，去促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的散播。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的六個特征使其具有促進腫瘤轉(zhuǎn)移的能力。此外，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境也通過其他方式促進轉(zhuǎn)移，比如為循環(huán)腫瘤細胞提供生存信號。例如，VCAM-1 表達的腫瘤細胞在肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境需要來自巨噬細胞的生存信號，通過直接的細胞內(nèi)作用，從而轉(zhuǎn)移到肺部。總之，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的六個促進轉(zhuǎn)移的特征可能通過不同但一體的方式來介導功能，從而促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。

7 結論與展望

已證實有許多細胞與分子的成分參與到轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成，賦予微環(huán)境六個促進轉(zhuǎn)移的特征。但是，許多關于轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成、功能、動力學和重要性的問題仍未解決。如何將基礎研究應用于臨床實踐是另一個挑戰(zhàn)。一些重要的問題需要被處理，包括：

（1）在腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段轉(zhuǎn)移微環(huán)境的時空調(diào)節(jié)作用是怎么樣的？

（2）是不是所有原發(fā)性腫瘤都能產(chǎn)生轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，還是僅在炎癥或缺氧情況下產(chǎn)生？

（3）宿主系統(tǒng)的和局部的免疫抑制和炎癥對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成和它的促轉(zhuǎn)移功能有多重要？

（4）原發(fā)腫瘤微環(huán)境和轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成在轉(zhuǎn)移的發(fā)起上是何種因果關系？

（5）當手術切除原發(fā)腫瘤或者中和腫瘤來源的分泌因子后，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成是否仍然會發(fā)生？

（6）我們?nèi)绾尾拍苡行б赞D(zhuǎn)移前微環(huán)境為目標阻止轉(zhuǎn)移？

目前的放療、化療、靶向治療或者免疫治療是如何影響轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的？總之，對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成機制的更好理解，對它們的特征的識別以及它們對腫瘤轉(zhuǎn)移的作用將會提供無價的見解以及阻止和治療轉(zhuǎn)移性癌癥新策略。

原文來自：世界最新醫(yī)學信息文摘 2017 年第17 卷第14 期