氟尿嘧啶Fluorouracil

5-FU：250mg（0.25g），10ml；

125mg（0.125g），5ml。

作用機制：同時抑制DNA與RNA的生物合成。

抗嘌呤類抗代謝藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP），與胸苷酸酶，5，10-甲酰四氫葉酸形成不易解聚的三聯(lián)復(fù)合物，阻礙胸苷酸酶發(fā)揮功能的同時阻斷脫氧胸苷酸合成，最終導(dǎo)致脫氧核糖核酸的合成，作用于細胞周期合成期，為周期特異性藥物，主要抑制S期瘤細胞，對其他期也有影響。還可形成物質(zhì)與RNA結(jié)合，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA而達到抑制RNA合成的作用。

外源性增加甲酰四氫葉酸可增加5-氟尿嘧啶的療效。

主要由肝臟代謝，大部分分解為二氧化碳經(jīng)呼吸道排出體外。約15%在給藥1h內(nèi)經(jīng)腎以原形藥排出體外。

大劑量用藥能通過血腦屏障，靜脈注射后于30min內(nèi)達到腦脊液中，并可維持3h。

作用特點：半衰期短，血漿半衰期僅為10~20min；脂溶性低；口服吸收不完全；生物利用度低。

應(yīng)用：古老的化療藥物之一，抗瘤譜廣。

① 主要用于消化道腫瘤。治療晚期大腸癌有效率10%，加入化學(xué)調(diào)節(jié)劑亞葉酸鈣聯(lián)合應(yīng)用有效率提高到20%。

② 治療惡性葡萄胎和絨毛膜癌（較大劑量）。

③ 乳腺癌、卵巢癌、支氣管肺癌的輔助治療和姑息治療。

④ 宮頸癌、膀胱癌級皮膚癌，還可用于頭頸癌和漿膜腔癌性積液。

⑤ 原發(fā)性肝癌的肝動脈灌注化療。

⑥ 軟膏用于皮膚癌、外陰白斑級乳腺癌的胸壁轉(zhuǎn)移等。

⑦ 栓劑僅用于直腸癌。

用法用量：

氟尿嘧啶作靜脈注射或靜脈滴注所用劑量相差甚大。

單藥靜脈注射劑量一般為按體重一日10～20mg/kg,連用5～10日，每療程5～7g（甚至10g）。

靜脈滴注，通常按體表面積一日300～500mg/㎡，連用3～5天，每次靜脈滴注時間不得少于6～8小時；靜脈滴注時可用輸液泵連續(xù)給藥維持24小時。

用于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌，多采用動脈插管注藥。

腹腔內(nèi)注射按體表面積一次500～600mg/㎡。每周1次，2～4次為1療程。

不良反應(yīng)：

1.胃腸道：惡心、食欲減退或嘔吐。一般劑量多不嚴(yán)重。偶見口腔黏膜炎或潰瘍，腹部不適或腹瀉。嚴(yán)重者有血性腹瀉。連續(xù)靜脈輸液時容易發(fā)生胃腸道潰瘍。

2.血液：周圍血白細胞減少常見（大多在療程開始后2～3周內(nèi)達最低點，約在3～4周后恢復(fù)正常），血小板減少罕見。

3.肝：可引起肝細胞壞死伴暫時性肝酶升高，并與劑量有關(guān)。肝損害報道罕見，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥（如奧沙利鉑等）合用時。

4.眼：靜脈注射可導(dǎo)致刺激性結(jié)膜炎、瞼緣炎、淚腺分泌過多等。

5．心血管：偶見用藥后心肌缺血，可出現(xiàn)心絞痛和心電圖的變化。如經(jīng)證實心血管不良反應(yīng)（心律失常，心絞痛，ST段改變）則停用。

6.極少見咳嗽、氣急或小腦共濟失調(diào)等。

7.長期應(yīng)用可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

8.其他：靜脈推注或靜脈滴注處藥物外溢可引起局部疼痛、壞死或蜂窩組織炎；置入給藥可出現(xiàn)局部紅腫、硬結(jié)、疼痛、潰瘍、皮膚色素沉著。

禁忌:

① 在婦女妊娠初期三個月內(nèi)禁用本藥。人類有極少數(shù)由于在妊娠初期三個月內(nèi)應(yīng)用本品而致先天性畸形者，并可能對胎兒產(chǎn)生遠期影響。

② 應(yīng)用本品期間不允許哺乳。由于本品潛在的致突、致畸及致癌性和可能在嬰兒中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)。

③ 當(dāng)伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時禁用本品。

④ 氟尿嘧啶禁忌用于衰弱病人。

慎用：

① 肝功能明顯異常；

② 周圍血白細胞計數(shù)低于3500/mm3、血小板低于5萬/mm3者；

③ 感染、出血（包括皮下和胃腸道）或發(fā)熱超過38℃者；

④ 明顯胃腸道梗阻；

⑤ 脫水或（和）酸堿、電解質(zhì)平衡失調(diào)者。

藥物相互作用:

1) 甲氨喋呤合用，應(yīng)先給甲氨喋呤4～6小時后再給予氟尿嘧啶，否則會減效。

2) 四氫葉酸：先給予四氫葉酸，再用氟尿嘧啶可增加其療效。

3) 別嘌呤醇：可以減低氟尿嘧啶所引起的骨髓抑制。

4) 亞葉酸鈣、亞葉酸：合用可增強本藥療效，但也可能增加本藥不良反應(yīng)（超大劑量）。先給予亞葉酸鈣靜脈滴注，繼用本品，可增加本藥療效。（亞葉酸鈣靜脈給藥2h后達血藥濃度峰值，而5-Fu達峰值僅約5~10分鐘，所以臨床上亞葉酸鈣靜脈滴注2h后給5-Fu靜脈推注5~10分鐘效果最好。）

5) 干擾素α：合用可增加本藥胃腸道反應(yīng)。

6) 西咪替?。鹤鳛楦嗡幟敢种苿?，西咪替丁可能阻止本藥代謝，合用可升高本藥血藥峰濃度和曲線下面積，導(dǎo)致本藥毒性增加。

7) 氫氯噻嗪：可增強本藥骨髓抑制作用。

8) 左旋咪唑：合用將明顯增加肝毒性，但此反應(yīng)常為輕度、可逆，患者多無癥狀。

9) 他莫昔芬：合用治療絕經(jīng)后婦女乳腺癌，將增加血栓栓塞的危險。

10) 長春瑞濱：可增加本藥不良反應(yīng)，特別是聯(lián)用亞葉酸鈣時。

11) 別嘌醇：可減輕本藥的骨髓抑制作用。

12) 順鉑：小劑量的順鉑對5-Fu起生化調(diào)節(jié)作用；大劑量順鉑與5-Fu有協(xié)同作用。

13) 奧沙利鉑：協(xié)同作用。

毒性監(jiān)護：

1) 用藥期間不宜飲酒或同服水楊酸類藥物，以減少消化道出血風(fēng)險。

2) 除有意識地以較小劑量給予本藥作為放射增敏劑外，本藥一般不宜和放療同用。

3) 老年患者，尤其是出現(xiàn)骨髓抑制的患者應(yīng)減量。

4) 不可用作鞘內(nèi)注射，因本品能生成神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物－氟代檸檬酸而致腦癱。

5) 若突然出現(xiàn)腹瀉（次數(shù)超過5次或出現(xiàn)血性腹瀉）、口炎、口腔潰瘍、潰瘍或出血，白細胞降低達4度，應(yīng)立即停止給藥，直至這些癥狀完全消失。

6) 當(dāng)出現(xiàn)心功能不全或心率失常、心絞痛、ST段改變等心血管反應(yīng)時，也應(yīng)立即停藥，因為此時患者有猝死的風(fēng)險。

7）老年患者慎用氟尿嘧啶，年齡在70歲以上及女性患者，曾報告對氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療有個別的嚴(yán)重毒性危險因素。密切監(jiān)測和保護臟器功能是必要的。

PS：內(nèi)容補充：

作為較早的抗癌藥物，早期為了提高療效，延長生存期，曾做了諸多嘗試。如新藥的使用（如亞硝基脲、絲裂霉素C）或與5-Fu的聯(lián)合應(yīng)用，然而單藥使用或聯(lián)合應(yīng)用并未提高療效，且增加了血液毒性和腎毒性。

后來發(fā)現(xiàn)延長5-Fu靜脈給藥時間，可提高應(yīng)答率，并略改善生存期。延長給藥使手足綜合征的發(fā)生率增加，而降低了中性粒細胞減少的發(fā)生。泵的使用和可植入導(dǎo)管系統(tǒng)的使用，使得5-Fu的使用更加便利，減少了住院臥床時間，而然給患者日常生活帶來了一定的不便。

生物調(diào)節(jié)劑的使用，使的5-Fu的療效得以較大提高，而整體生存期并未改善。

再后來，口服劑型得以應(yīng)用。