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本文刊于：中華兒科雜志,2019,57(5): 355-362 作者：王彩云 許紅梅 鄧繼巋 俞蕙 陳益平 林愛偉 曹清 郝建華 張婷 鄧慧玲 陳英虎 單位：浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院 重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 深圳市兒童醫(yī)院 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院 山東大學齊魯兒童醫(yī)院 上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心 河南省開封市兒童醫(yī)院 西安市兒童醫(yī)院  摘要 目的 了解中國兒童肺炎鏈球菌腦膜炎（PM）的臨床特征、分離菌株的藥物敏感性并分析常用抗菌藥物敏感情況及其對死亡、后遺癥的影響。 方法 回顧性分析2013至2017年中國兒童感染性疾病病原學及細菌耐藥監(jiān)測協(xié)作組10家三級甲等兒童醫(yī)院住院PM患兒155例的臨床資料、隨訪結果及分離菌株藥物敏感性。155例患兒中男98例，女57例，年齡范圍為2月齡~15歲，按年齡分為≤1歲、>1~3歲和>3歲組；根據(jù)PM診斷明確后30 d內死亡、住院期間頭顱影像學異常結果以及隨訪情況分別進行分組。組間比較采用Bonfereoni χ2分割及Kruskal-Wallis H檢驗。 結果 155例PM患兒中≤1歲組64例（41.3%），>1~3歲組39例（25.2%），>3歲組52例（33.5%）。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱最常見（151例，97.4%）；住院期間死亡26例（16.8%）；神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥77例（49.7%），其中以硬膜下積液和（或）積膿最常見（50例，32.3%），聽力損害6例；出院后隨訪未發(fā)現(xiàn)死亡，其中47例（30.3%）患兒有局灶性神經(jīng)功能缺陷，以不同程度認知、精神發(fā)育遲緩最常見（22例），聽力損害14例。治愈和好轉出院率為74.8%（116/155），失訪8.4%（13/155）?！?歲組PM患兒死亡、住院期間神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及入院前外周血白細胞計數(shù)<12×109/L的比例均明顯高于>3歲組[25.0%（16/64）比5.8%（3/52），75.0%（48/64）比25.0%（13/52），48.4%（31/64）比15.4%（8/52），χ2=7.747、28.767、14.044，P=0.005、0.000、0.000]；>3歲組患兒頭痛、嘔吐、頸抵抗及化膿性腦膜炎高危因素的比例均高于≤1歲組[67.3%（35/52）比1.6%（1/64）、80.8%（42/52）比48.4%（31/64）、69.2%（36/52）比37.5%（24/64）、55.8%（29/52）比14.1%（9/64），χ2=57.940、12.856、11.568、22.656，P=0.000、0.000、0.001、0.000]。肺炎鏈球菌對萬古霉素（100.0%，152/152）、利奈唑胺（100.0%，126/126）、莫西沙星（100.0%，93/93）及氧氟沙星（100.0%，41/41）完全敏感；對左氧氟沙星（99.3%，142/143）、厄他培南（84.6%，66/78）敏感率高；對頭孢曲松（48.4%，45/93）、頭孢噻肟（40.0%，44/110）及美羅培南（38.0%，38/100）中等敏感；對青霉素（19.6%，27/138）、紅霉素（4.2%，5/120）敏感率低。死亡組患兒青霉素、美羅培南非敏感菌株的比例明顯高于非死亡組（21/21比90/117、17/18比45/82，χ2=4.648、P=0.031，χ2=9.808、P=0.002）。 結論 中國兒童PM主要見于3歲以下，PM出現(xiàn)死亡、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥多見于≤1歲患兒，≤1歲PM患兒的臨床表現(xiàn)及外周血炎癥指標不典型。發(fā)熱與硬膜下積液和（或）積膿分別是最常見的臨床表現(xiàn)與并發(fā)癥。PM存在遠期聽力損害，必須延長隨訪時間。PM死亡患兒青霉素和美羅培南非敏感率高。 細菌性腦膜炎是危及兒童健康的一種嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。既往研究發(fā)現(xiàn)引起兒童細菌性腦膜炎常見的病原體分別是肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn）、腦膜炎奈瑟菌、b型流感嗜血桿菌[1,2]。這些病原體的流行程度根據(jù)時間、地理區(qū)域和患兒年齡、免疫狀態(tài)而有所不同[1,3]。隨著國內b型流感嗜血桿菌疫苗的普遍推廣，其引起的細菌性腦膜炎比例逐年下降，相應增加了Spn作為兒童細菌性腦膜炎主要病因的相對重要性[4]。Spn結合疫苗費用高，接種率低，目前Spn是國內外導致非新生兒期細菌性腦膜炎最常見的病原體[1,4,5,6]。盡管肺炎鏈球菌腦膜炎（pneumococcal meningitis，PM）在早期診斷、治療和監(jiān)護方面有所進展，其病死率仍然保持在8%左右，神經(jīng)系統(tǒng)遠期后遺癥發(fā)生率為25%~50%[5,6,7]。為了加強對我國兒童PM的早期診斷、治療、管理，現(xiàn)將2013—2017年中國兒童感染性疾病病原學及細菌耐藥監(jiān)測（Infectious Diseases Surveillance of Pediatrics，ISPED）協(xié)作組內10家三級甲等兒童醫(yī)院收集的PM病例進行回顧性分析，描述PM的臨床特征、藥物敏感性、并發(fā)癥及后遺癥分布情況。 一、對象 收集ISPED協(xié)作組10家三級甲等兒童醫(yī)院（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院、復旦大學附屬兒科醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院、山東大學齊魯兒童醫(yī)院、上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心、開封市兒童醫(yī)院、上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院、西安市兒童醫(yī)院）2013年1月1日至2017年12月31日住院的155例PM患兒資料并進行回顧性分析。本研究相關資料已做匿名化處理并得到浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會的批準（2018-IRB-102）。 PM患兒根據(jù)有無發(fā)熱、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征陽性、意識狀態(tài)改變、驚厥，小嬰兒臨床癥狀隱匿，可僅有嗜睡、激惹、前囟緊張、喂養(yǎng)困難等臨床表現(xiàn)，血常規(guī)、細菌培養(yǎng)及異常腦脊液檢查結果診斷化膿性腦膜炎[8]。Spn皮膚污染少見，血培養(yǎng)陽性可認為是致病菌；血培養(yǎng)Spn藥物敏感性參考腦膜炎標準[9]。 納入標準：（1）0~18歲被診斷為化膿性腦膜炎的患兒；（2）外周血和（或）腦脊液培養(yǎng)出Spn；（3）腦脊液檢查結果異常[白細胞計數(shù)升高且以多核細胞為主和（或）蛋白質升高和（或）葡萄糖降低]，各年齡組腦脊液正常值判讀參考文獻[10]，同時滿足上述3條患兒納入研究。 排除標準：（1）已知原發(fā)性免疫缺陷（細胞性、體液性、吞噬性及補體改變）患兒；（2）住院期間及出院后未行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和（或）CT檢查；（3）住院時間短，診斷未明確前自動出院。 二、方法 1．確定病例： 通過檢索各醫(yī)院實驗室信息管理系統(tǒng)，查找自血液及腦脊液中分離出Spn的住院患兒，再追查病歷，確定PM患兒。 2．病例報告表： 根據(jù)國內PM臨床情況，制定規(guī)范統(tǒng)一的病例報告表。 3．收集PM患兒的臨床資料： 通過翻閱住院病歷檔案、門診復診和電話隨訪收集，（1）一般情況如年齡、性別、病區(qū)、住院及出院日期、住院時間等；（2）化膿性腦膜炎高危因素如腦脊液漏、腦外傷、顱內手術、顱內和耳內畸形、內耳植入等；（3）PM病初顱外感染性疾病如肺炎、中耳炎、鼻竇炎、乳突炎等；（4）入院時臨床癥狀及體征如發(fā)熱、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征、前囟緊張、驚厥、意識狀態(tài)（參照格拉斯哥昏迷評分量表）、喂養(yǎng)耐受情況等；（5）實驗室檢查如起病及入院后血常規(guī)、C反應蛋白（C reactive protein，CRP）、降鈣素原；腦脊液常規(guī)及生化；病原菌培養(yǎng)及藥物敏感性結果等；（6）收集頭顱MRI和（或）CT報告上的描述[腦積水、硬膜下積液和（或）積膿、腦水腫、大腦炎、顱內積膿和（或）膿腫、腦梗死及顱內出血等]；腦電圖、腦干聽覺誘發(fā)電位、肺部影像學、心電圖結果等；（7）PM治療包括抗菌藥物及激素使用情況；（8）由?？聘吣曩Y主治醫(yī)師對PM患兒進行電話隨訪（2018年1至4月），確定死亡或好轉（包括痊愈），詢問遺留后遺癥情況。 4．PM患兒Spn菌株的分離鑒定及藥物敏感性試驗： 入院后48 h內嚴格無菌操作采集血液與腦脊液各1~2 ml注入法國BioMérieux公司兒童專用血培養(yǎng)瓶，置BACTEC FX全自動血培養(yǎng)系統(tǒng)增菌培養(yǎng)；取出陽性標本分區(qū)劃種于含5%羊血的哥倫比亞基礎瓊脂平皿（法國BioMérieux公司），于35 ℃培養(yǎng)箱5%CO2環(huán)境過夜培養(yǎng)。血培養(yǎng)瓶質控采用美國菌種保藏中心（American Type Culture Collection，ATCC）25922，ATCC27853，ATCC25923，ATCC49619，ATCC14053。復旦大學附屬兒科醫(yī)院、上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)學中心、上海交通大學附屬兒童醫(yī)院、山東大學齊魯兒童醫(yī)院的藥物敏感性試驗采用奧普托欣紙片擴散法（Optochin，英國OXOID公司），浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院、西安市兒童醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院、深圳兒童醫(yī)院、開封市兒童醫(yī)院的藥物敏感性試驗采用自動化儀器法（Vitek Compact，法國）進行Spn菌株鑒定。藥物敏感性試驗結果判讀參照美國臨床和實驗室標準化協(xié)會2015標準進行，所有菌株藥物敏感試驗結果按照PM標準解讀[9]。Spn ATCC49619為質控菌株。 5．質控： 由各參與單位感染科臨床醫(yī)生填報。所有資料傳送至浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院感染科，由專人負責錄入數(shù)據(jù)庫。由臨床醫(yī)生和統(tǒng)計人員對數(shù)據(jù)進行逐條清理，對缺失或存有疑問的數(shù)據(jù)，經(jīng)與各參與單位溝通并核對正確后修訂和補充，最后匯總進行統(tǒng)計分析。 6．分組： 155例PM患兒中男98例（63.2%）；年齡范圍為2月齡~15歲，按年齡分成3組，≤1歲、>1~3歲和>3歲組；根據(jù)PM診斷明確后30 d內死亡情況分為死亡組和非死亡組；根據(jù)住院期間頭顱影像學異常結果分為并發(fā)癥和無并發(fā)癥組；根據(jù)隨訪結果分為后遺癥組和無后遺癥組。 7．其他概念及定義： 激素治療是指PM疾病過程中應用糖皮質激素如甲潑尼龍或琥珀酸氫化可的松或地塞米松。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)及頭顱MRI和（或）CT異常結果確定。臨床轉歸中治愈是指臨床癥狀、體征消失，腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液白細胞數(shù)、葡萄糖、蛋白濃度均恢復至正常水平；好轉是指療程足夠，臨床癥狀、體征消失，腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液白細胞數(shù)基本正常，血液感染指標恢復正常，僅蛋白和（或）葡萄糖水平尚未恢復正常。 三、統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，經(jīng)過正態(tài)性檢驗，非正態(tài)分布計量資料用M（Q1，Q3）表示；計數(shù)資料采用例（%）表示。統(tǒng)計檢驗均為雙側檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)的組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，率的比較采用χ2檢驗；以雙側P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義；組間率的比較采用Bonfereoni χ2分割，雙側校正后P<0.017為差異有統(tǒng)計學意義。 一、一般資料 各單位收集PM患兒數(shù)量：浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院34例，重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院28例，深圳市兒童醫(yī)院25例，復旦大學附屬兒科醫(yī)院20例，溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院16例，山東大學齊魯兒童醫(yī)院9例，上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)學中心及開封市兒童醫(yī)院均為7例，上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院5例，西安市兒童醫(yī)院4例。 155例PM患兒中位年齡為1歲4月齡，其中≤1歲組64例（41.3%），>1~3歲組39例（25.2%），>3歲組52例（33.5%）；死亡組26例（16.8%），非死亡組129例（83.2%）；并發(fā)癥組77例（49.7%），無并發(fā)癥組78例（50.3%）；后遺癥組47例（30.3%），無后遺癥組82例（52.9%）。住院時間（24±18）d。按疾病發(fā)生月份分析，11月至次年2月占53.5%（83/155），3至6月占25.2%（39/155）、7至10月占21.3%（33/155）。 二、PM高危因素、顱外感染病灶及基礎疾病 43例（27.7%）PM患兒存在1個或多個高危因素，其中腦脊液漏16例（10.3%），腦外傷14例（9.0%），既往化膿性腦膜炎病史8例（5.2%），顱內或耳內畸形6例（3.9%），入院前顱內手術史5例（3.2%）。102例（65.8%）PM患兒起病初期有顱外1個或多個感染病灶，其中肺炎77例（49.7%），乳突炎30例（19.4%），鼻竇炎27例（17.4%），中耳炎8例（5.2%）。14例（9.0%）患兒有明確基礎疾病，其中7例有先天性心臟病；3例白血病；嗜血細胞綜合征、1型糖尿病、肝移植術后、左側冠狀動脈擴張各1例。 三、臨床表現(xiàn) PM患兒主要臨床表現(xiàn)見表1，發(fā)熱（151例，97.4%）、嘔吐（94例，60.6%）、頸抵抗（83例，53.5%）、入院前抽搐（54例，34.8%）及意識改變（54例，34.8%）較為常見。入院時危重表現(xiàn)分別為昏迷（23例，14.8%）、機械通氣（17例，11.0%）、膿毒性休克（7例，4.5%）。危重表現(xiàn)以≤1歲組為主，昏迷占12例（12/23，52.2%）、機械通氣占9例（9/17）、膿毒性休克占6例（6/7）。5例（3.2%）患兒入院時有多臟器功能衰竭，均<3歲。1例患兒出現(xiàn)腦疝，入院當天死亡。>3歲組患兒頭痛、嘔吐、頸抵抗及化膿性腦膜炎高危因素的比例顯著高于≤1歲組（χ2=57.940、12.856、11.568、22.656，P=0.000、0.000、0.001、0.000）；≤1歲組患兒入院前抽搐的比例顯著高于>3歲組（χ2=18.435，P=0.000）。 四、輔助檢查及Spn分離部位 52.9%（82/155）患兒外周血白細胞計數(shù)>15×109/L，>3歲組顯著高于≤1歲組及>1~3歲組（χ2=19.422、7.776，P=0.000、0.005，表1）。32.3%（50/155）患兒外周血白細胞計數(shù)<12×109/L，其中≤1歲組比例顯著高于>3歲組（χ2=14.044，P=0.000，表1）。93.5%（145/155）患兒CRP升高，其中59.4%（92/155）CRP≥80 mg/L，最高達354 g/L。 138例（89.0%）患兒首次腦脊液白細胞計數(shù)升高，8例（5.2%）正常，9例（5.8%）未記錄數(shù)值；>1 000×106/L占34.2%（53/155），>500×106/L占43.2%（67/155），>100×106/L占75.5%（117/155）。8例首次腦脊液白細胞計數(shù)正?；純褐?例≤3歲（其中≤1歲患兒4例），均存在腦脊液葡萄糖和（或）總蛋白水平異常；6例住院期間腦脊液復查，腦脊液總蛋白及5例腦脊液白細胞計數(shù)升高，其中1例正?；純?，入院前存在發(fā)熱、意識障礙及抽搐表現(xiàn)，2例未復查（1例死亡，1例自動出院）。首次腦脊液葡萄糖水平≤1.1 mmol/L占59.4%（92/155），≤0.5 mmol/L占32.3%（50/155）；>3歲組PM患兒首次腦脊液葡萄糖≤1.1 mmol/L的比例顯著高于>1~3歲組（χ2=7.108，P=0.008，表1）。首次腦脊液總蛋白>1 000 mg/L占58.1%（90/155），≥500 mg/L占71.6%（111/155），3年齡組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=1.435、0.724，P=0.488、0.696，表1）。 114例（73.5%）患兒腦脊液Spn培養(yǎng)陽性，69例（44.5%）患兒血液Spn培養(yǎng)陽性，28例（18.1%）患兒血及腦脊液Spn培養(yǎng)均陽性。 五、PM并發(fā)癥及治療情況 77例（49.7%）PM患兒住院期間出現(xiàn)1個或多個并發(fā)癥，其中硬膜下積液和（或）積膿50例（32.3%），腦積水19例（12.3%），繼發(fā)性癲癇18例（11.6%），聽力損害6例（3.9%），腦室管膜炎5例（3.2%），顱神經(jīng)損害3例（1.9%），腦膿腫及腦栓塞各2例（1.3%），腦出血、腦疝、視覺損害各1例（0.6%）?！?歲組PM患兒住院期間神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于>3歲組（χ2=28.767，P=0.000，表1）。硬膜下積液和（或）積膿見于PM病程的10.0（5.0，14.0）d，腦積水見于PM病程的20.0（14.0，31.0）d。78.7%（122/155）PM患兒入院前、后均使用抗菌藥物。69.7%（108/155）PM患兒使用激素治療。死亡組使用激素治療比例明顯低于非死亡組[46.2%（12/26）比74.4%（96/129），χ2=8.182，P=0.004]；激素治療比例在有、無后遺癥組[74.5%（35/47）比74.4%（61/82），χ2=0.001，P=0.992]與有、無并發(fā)癥組[72.7%（56/77）比66.7%（52/78），χ2=0.674，P=0.412]間差異均無統(tǒng)計學意義。 六、PM患兒不良結局 住院期間26例（16.8%）患兒死亡，18例早期死亡（住院1周內）；≤1歲組明顯高于>3歲組（χ2=7.747，P=0.005，表1）。治愈和好轉出院率為74.8%（116/155）。出院后隨訪，失訪8.4%（13/155），47例（30.3%）患兒出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺陷。其中不同程度認知、精神發(fā)育遲緩22例；語言發(fā)育障礙20例；運動障礙16例；住院期間有6例PM患兒出現(xiàn)不同程度聽力損害，隨訪期間聽力損害增加至14例，其中2例PM患兒雙側失聰，2例單側失聰；輕偏癱和四肢癱分別為9例和4例；顱神經(jīng)麻痹6例；繼發(fā)性癲癇5例；硬膜下積液和（或）積膿3例；視覺損害2例；小腦共濟失調及下丘腦功能障礙各1例。 七、PM分離菌株抗菌藥物敏感性分析 PM患兒Spn分離菌株藥物敏感性結果見表2，Spn對萬古霉素、利奈唑胺、莫西沙星、氧氟沙星、利福平均完全敏感；對左氧氟沙星、氯霉素、厄他培南敏感率高；對紅霉素（4.2%，5/120）、克林霉素（16.7%，9/54）敏感率極低。 10家醫(yī)院Spn分離菌株藥物敏感性分析結果表明不同地區(qū)和醫(yī)院的差異較大。以Spn的青霉素藥物敏感性為例，僅開封市兒童醫(yī)院均敏感（6/6），山東大學齊魯兒童醫(yī)院半數(shù)敏感（4/8），其余8家醫(yī)院Spn的青霉素敏感率均低。其中復旦大學兒科醫(yī)院（10/10）、上海交通大學附屬上海兒童醫(yī)學中心（5/5）及西安市兒童醫(yī)院（4/4）對青霉素均完全耐藥。各成員單位檢出SP菌株對利奈唑胺、萬古霉素、氧氟沙星、莫西沙星、利福平均敏感。僅浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院檢出1株Spn菌株對左氧氟沙星耐藥。 死亡組患兒青霉素、美羅培南非敏感菌株的比例明顯高于非死亡組[100%（21/21）比76.9%（90/117），17/18比45/82，χ2=4.648、9.808，P=0.031、0.002]；頭孢曲松、頭孢噻肟非敏感菌株比例差異無統(tǒng)計學意義[6/9比42/84，61.9%（13/21）比59.6%（53/89），χ2=0.923、0.039，P=0.337、0.843]。 有、無后遺癥組患兒青霉素、美羅培南、頭孢曲松及頭孢噻肟非敏感菌株比例差異均無統(tǒng)計學意義[75.6%（31/41）比77.6%（59/76），57.6%（19/33）比53.1%（26/49），53.1%（17/32）比48.1%（25/52），60.6%（20/33）比58.9%（33/56），χ2=0.061、0.162、0.202、0.024，P=0.804、0.687、0.653、0.876]。 Spn是兒童細菌性腦膜炎常見病原菌之一，也是導致死亡及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要病原菌。全球疾病負擔工作組估計，2016年全球PM死亡23 100例，死亡率為0.3/10萬；2015年中國PM有8 000余例，死亡率為1.35/10萬[11]。國內因Spn疾病未要求上報及抗菌藥物濫用等原因，其實際數(shù)值遠高于上述數(shù)據(jù)，影響了對Spn疾病危害、疾病負擔的正確評估。據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織報告，平均83%的PM病例發(fā)生在<2歲兒童[12]。化膿性腦膜炎的臨床特征與年齡密切相關[8]。對不同年齡段PM患兒臨床特征及藥物敏感性進行分析，可以早期識別、診斷PM，為臨床合理使用抗菌藥物提供理論依據(jù)。 本組資料顯示兒童PM主要集中在嬰幼兒，住院期間總病死率16.8%、神經(jīng)系統(tǒng)遠期后遺癥比例30.3%，高于德國、西班牙、美國等經(jīng)濟發(fā)達國家[13,14,15]，低于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)[16,17]，考慮可能與我國目前對PM了解不完全及診療水平有限相關。PM患兒臨床特征存在年齡差異，這與不同年齡段Spn定植情況、機體免疫狀態(tài)、血腦屏障功能、機體各系統(tǒng)發(fā)育情況不同、有無基礎疾病有關[18]。本組1歲以內兒童發(fā)生PM占41.3%，男孩多見，這與國內外報道基本一致[7,18,19]。>3歲組PM患兒的化膿性腦膜炎高危因素比例55.8%，包括腦外傷、腦脊液漏、顱內或內耳畸形等，均易導致難治性和復發(fā)性化膿性腦膜炎，需關注原發(fā)或繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)解剖異常的可能。Spn腦膜炎高發(fā)時間集中在11月至次年2月（53.5%），與冬春季呼吸道感染性疾病高發(fā)相關，與其他報道基本一致[20]。 兒童PM早期可表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、精神差、隨病情進展可能出現(xiàn)抽搐、意識障礙甚至昏迷，年長兒易發(fā)現(xiàn)這些臨床癥狀和體征，年齡越小，癥狀越不典型[21]。本組97.4%的患兒有發(fā)熱、60.6%嘔吐、34.8%入院前有抽搐、意識障礙，14.8%昏迷。對PM患兒臨床特征分析中，>3歲組PM患兒頭痛、嘔吐、PM高危因素明顯高于低年齡組，這與既往研究一致[22]；≤1歲組患兒更易出現(xiàn)死亡、顱腦MRI或CT異常、化腦并發(fā)癥，這與年幼兒鼻咽部Spn大量定植、小兒上呼吸道解剖結構特點、天然防御系統(tǒng)（黏液、纖毛運動及黏膜免疫系統(tǒng)）、血腦屏障發(fā)育不完善相關[8]。嬰幼兒上呼吸道黏膜下富于血管、淋巴組織豐富，對細菌的免疫清除能力有限，感染后細菌容易入血形成血流感染。Spn隨血流直接侵犯中樞神經(jīng)，血腦屏障通透性增加，引起細菌性腦膜炎；另一方面細菌毒素引發(fā)機體炎癥反應導致腦脊液炎性細胞增多、炎癥介質釋放，增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，從而進一步導致腦缺血、腦水腫、腦積水和顱內壓增高等并發(fā)癥。 本組病例住院期間神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率為49.7%，主要為硬膜下積液和（或）積膿、腦積水及局灶性神經(jīng)損害，與既往研究結果相符[23]。腦積水、腦膿腫、硬膜下積膿與死亡、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥相關，需要神經(jīng)外科及時干預[24]。本組PM患兒住院期間不同程度聽力損害6例，出院后隨訪14例，低于Edmond等[25]結果。Spn耐藥問題日趨嚴重，在亞洲兒科尤為突出。本研究顯示Spn分離菌株對β-內酰胺類和大環(huán)內酯類敏感率較低，青霉素敏感率19.6%，頭孢曲松的敏感率48.4%，頭孢噻肟40.0%，美羅培南敏感率38.0%，均明顯低于國外分離菌株敏感率[26]，略高于近年國內單中心、區(qū)域性Spn腦膜炎分離菌株敏感性結果[20,27]。對紅霉素敏感率（4.2%）極低，這與亞洲耐藥細菌檢測網(wǎng)絡研究報告的中國區(qū)紅霉素（3.6%）基本一致。對克林霉素敏感率（16.7%）略高于亞洲耐藥細菌檢測網(wǎng)絡研究結果（7.1%）[28]。所有菌株對萬古霉素、利奈唑胺、莫西沙星、氧氟沙星、利福平均敏感；對氯霉素、左氧氟沙星及厄他培南具有較高敏感性。 Spn分地區(qū)藥物敏感性結果提示，國內PM患兒Spn菌株對青霉素極度不敏感；對頭孢曲松、頭孢噻肟、美羅培南敏感性存在明顯地區(qū)差異。這與地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展、人口流動性、抗菌藥物使用情況、疫苗接種情況等直接相關。因此，了解患兒所屬地區(qū)、居住環(huán)境，結合不同年齡段PM患兒的臨床特點，在疾病早期對病原菌耐藥情況做出綜合分析，選擇合適、有效抗菌藥物針對性治療、加強監(jiān)護，有利于降低病死率及減少治療失敗。 本研究是依托ISPED協(xié)作組平臺進行的多中心回顧性研究，存在一些不足：（1）各成員單位采用自動化儀器及藥敏紙片來源于不同廠家；（2）對于從PM患兒分離的侵襲性Spn，沒有進行后續(xù)血清型分析；（3）對于PM患兒沒有詳細記錄Spn疫苗接種情況。這些不足有待在日后的連續(xù)監(jiān)測過程中加以改善。以期獲得更加完整、準確的監(jiān)測結果。 參考文獻（略）
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