普樂沙福分別于2008和2018年在美國(guó)和中國(guó)獲批，聯(lián)合G-CSF用于接受自體造血干細(xì)胞移植的非霍奇金淋巴瘤患者的造血干細(xì)胞動(dòng)員。有力證據(jù)來自兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期關(guān)鍵性研究^5,6，研究的主要終點(diǎn)為≤4天采集到≥5×10⁶/kg CD34＋細(xì)胞的患者比例。

59.3% vs 19.6%, 美國(guó)FDA注冊(cè)Ⅲ期臨床研究

美國(guó)Ⅲ期研究納入298例需要接受自體造血干細(xì)胞移植的非霍奇金淋巴瘤患者（達(dá)到第一次或第二次完全或部分緩解），隨機(jī)分配至普樂沙福+G-CSF組（n=150）或安慰劑+G-CSF組（n=148）。

◎ 動(dòng)員能力和采集時(shí)間對(duì)比

普樂沙福組59.3%的患者在≤4天采集到≥5×10⁶/kg CD34＋細(xì)胞，而安慰劑組僅19.6%(P＜0.001，圖1)；≤4天采集到≥2×10⁶/kg CD34＋細(xì)胞的患者比例，普樂沙福組也顯著高于安慰劑組（86.7% vs 47.3%，P＜0.001，圖1)。普樂沙福組達(dá)到優(yōu)質(zhì)動(dòng)員的中位采集天數(shù)為3天，而安慰劑組在該時(shí)間內(nèi)未達(dá)到（P＜0.001)；且在第2個(gè)采集日普樂沙福組有49.1%的患者采集到≥5×10⁶/kg CD34＋細(xì)胞，安慰劑組只有14.2%的患者實(shí)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)動(dòng)員（P＜0.0001，圖2）；同時(shí)，普樂沙福組達(dá)到達(dá)標(biāo)動(dòng)員的時(shí)間也顯著短于安慰劑組（1天 vs 3天，P＜0.001）。

圖1 美國(guó)FDA注冊(cè)III期研究：普樂沙福組≤4天

達(dá)到優(yōu)質(zhì)動(dòng)員和達(dá)標(biāo)動(dòng)員的患者更多

 圖2 美國(guó)FDA注冊(cè)Ⅲ期研究：第2個(gè)采集日，

普樂沙福組近半患者實(shí)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)動(dòng)員

◎ 動(dòng)員后移植

干細(xì)胞動(dòng)員后，普樂沙福組90%的患者接受移植，安慰劑對(duì)照組只有55.4%的患者接受移植(P＜0.001)。

◎ 安全性

普樂沙福組與安慰劑組的不良事件（AE）發(fā)生率相似，表明在G-CSF的基礎(chǔ)上聯(lián)用普樂沙福不增加AE發(fā)生率。大多數(shù)AE的嚴(yán)重程度為輕度至中度。最常見的普樂沙福相關(guān)不良事件為胃腸道疾病[腹瀉（38%）、惡心（17.3%）、腹痛（6.0%）、脹氣（5.3%）]和注射部位反應(yīng)[局部紅斑（29.3%）、局部瘙癢（8.0%）]。普樂沙福組與安慰劑組的嚴(yán)重AE發(fā)生率相似：兩組在研究第一階段（隨機(jī)分配→高劑量化療）的嚴(yán)重AE發(fā)生率分別為5.3%和6.9%，在研究第二階段（化療第1天→移植后血小板或中性粒細(xì)胞植入第1天）分別為18.5%和20.7%，在研究第三階段（移植后第1天→移植后第12個(gè)月）分別為20.0%和17.1%。

62% vs 20%, 中國(guó)注冊(cè)Ⅲ期臨床研究

中國(guó)的III期臨床研究在16個(gè)研究中心開展， 100例NHL患者隨機(jī)1∶1分配至普樂沙福聯(lián)用G-CSF組或安慰劑聯(lián)用G-CSF組。

◎ 動(dòng)員能力和采集時(shí)間

普樂沙福組在≤4天采集到≥5×10⁶ /kg CD34＋細(xì)胞的患者比例顯著高于安慰劑組（62% vs 20%，P＜0.0001，圖3），采集到≥2×10⁶ /kg CD34＋細(xì)胞的患者比例也顯著高于安慰劑組（88% vs 66%，P=0.0090，圖4）。普樂沙福組在第2個(gè)采集日有54%的患者采集到≥5×10⁶/kg CD34＋細(xì)胞，而安慰劑組只有14%（P＜0.0001）。

圖3 中國(guó)注冊(cè)Ⅲ期研究：普樂沙福組達(dá)到優(yōu)質(zhì)動(dòng)員的患者更多

圖4 中國(guó)注冊(cè)Ⅲ期研究：普樂沙福組達(dá)到達(dá)標(biāo)動(dòng)員的患者更多

◎ 采集時(shí)間

普樂沙福組達(dá)到優(yōu)質(zhì)動(dòng)員的時(shí)間為2天，而安慰劑組需＞4天才能達(dá)到（P＜0.0001）；實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)動(dòng)員的時(shí)間也顯著短于安慰劑組（1天 vs 2天，P=0.0001，圖5）。

圖5 中國(guó)注冊(cè)Ⅲ期研究：普樂沙福組

達(dá)到優(yōu)質(zhì)動(dòng)員和達(dá)標(biāo)動(dòng)員的時(shí)間更短

◎ 動(dòng)員后移植

普樂沙福組較安慰劑組有更多患者成功接受自體造血干細(xì)胞移植（88% vs 68%，圖6）。兩組所有接受移植的患者均于移植后10天內(nèi)成功植入中性粒細(xì)胞，大部分成功植入血小板。兩組的中性粒細(xì)胞和血小板的中位植入時(shí)間基本相似。

圖6 中國(guó)注冊(cè)Ⅲ期研究：

干細(xì)胞采集后接受自體造血干細(xì)胞移植的情況

◎ 安全性

治療期間未出現(xiàn)死亡事件。僅有1例普樂沙福組患者和4例安慰劑組患者因AE中斷治療。未觀察到意外或嚴(yán)重AE。普樂沙福治療相關(guān)AE可見惡心、腹瀉、失眠、頭暈、頭痛、感覺異常、腹痛和嘔吐，但嚴(yán)重程度均未達(dá)到3級(jí)或4級(jí)。

NHL優(yōu)質(zhì)動(dòng)員患者占比48%,普樂沙福在歐洲的探索研究

普樂沙福在歐洲獲批用于動(dòng)員不佳的非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的增強(qiáng)動(dòng)員，對(duì)于一線動(dòng)員的應(yīng)用，目前也有研究進(jìn)行了探索。PREDICT研究⁷是一項(xiàng)前瞻性、多中心、開放、單臂研究，在歐洲多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病患者中探索普樂沙福聯(lián)合G-CSF的一線動(dòng)員應(yīng)用，其中非霍奇金淋巴瘤入組患者中有25例接受至少一劑普樂沙福動(dòng)員。普樂沙福動(dòng)員患者中，實(shí)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)動(dòng)員患者占比48%,中位采集時(shí)間3天；在第2個(gè)采集日，44%的患者采集到≥5×10⁶ /kg CD34＋細(xì)胞；實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)動(dòng)員患者占比80%，中位采集時(shí)間1天。

以上研究的結(jié)果提示我們，普樂沙福+G-CSF可以在更短時(shí)間內(nèi)讓更多患者達(dá)到優(yōu)質(zhì)動(dòng)員，并且耐受性良好。中國(guó)注冊(cè)Ⅲ期研究結(jié)果顯示無論是主要終點(diǎn)還是次要終點(diǎn)均與美國(guó)FDA注冊(cè)Ⅲ期研究結(jié)果相當(dāng)，表明普樂沙福+G-CSF同樣是中國(guó)非霍奇金淋巴瘤患者快速實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)動(dòng)員的優(yōu)選治療方案。

普樂沙福用于搶先干預(yù)和二次動(dòng)員

除了自體造血干細(xì)胞移植的一線造血干細(xì)胞動(dòng)員，普樂沙福還被探索應(yīng)用于搶先干預(yù)和二次動(dòng)員中，前者旨在預(yù)防動(dòng)員失敗，后者則為動(dòng)員失敗后的挽救治療。研究表明，普樂沙福在搶先干預(yù)或挽救治療中均可顯著提高CD34＋細(xì)胞采集量，且相較于其他動(dòng)員方案更具經(jīng)濟(jì)成本效益。

搶先干預(yù)

2014年EBMT指南推薦單采前監(jiān)測(cè)外周血CD34＋細(xì)胞計(jì)數(shù)，以評(píng)估患者動(dòng)員不佳風(fēng)險(xiǎn)，并考慮對(duì)存在風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行搶先干預(yù)從而預(yù)防動(dòng)員失敗⁴。一項(xiàng)研究⁸連續(xù)入選136例需要接受造血干細(xì)胞動(dòng)員的成年多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤患者。2010年1月至2012年10月的患者（n=76）均行常規(guī)普樂沙福+G-CSF動(dòng)員方案；2012年11月至2014年1月有6例患者接受普樂沙福搶先干預(yù)方案（just in time），其中普樂沙福僅應(yīng)用于G-CSF單用動(dòng)員失敗高風(fēng)險(xiǎn)患者。結(jié)果顯示，常規(guī)方案組的CD34＋細(xì)胞采集量（P=0.007）和優(yōu)質(zhì)動(dòng)員率（P＜0.001）更高；常規(guī)方案組和搶先干預(yù)組的動(dòng)員失敗率無顯著差異（P=0.60）；搶先干預(yù)組的普樂沙福使用劑量（P=0.0002）更小、治療成本（P=0.02）更低，更具經(jīng)濟(jì)成本效益。除此之外，目前已有的多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)表明，普樂沙福搶先干預(yù)可將動(dòng)員失敗率降至10%以下⁹。

二次動(dòng)員

普樂沙福美國(guó)FDA注冊(cè)Ⅲ期臨床研究中，在初始動(dòng)員后，普樂沙福組有10例動(dòng)員失敗，安慰劑組有52例動(dòng)員失敗，這些患者在初始動(dòng)員嘗試7天后接受普樂沙福挽救治療¹⁰。結(jié)果顯示，通過二次動(dòng)員方案，普樂沙福組有4例(40.0%)、安慰劑組有33例（63.5%）成功動(dòng)員到移植所需的最低CD34+細(xì)胞采集量（≥2×10⁶/kg CD34+細(xì)胞）；中性粒細(xì)胞和血小板植入時(shí)間與初始動(dòng)員未失敗患者相似，所有患者在隨訪12個(gè)月后移植物耐久性良好；常見的普樂沙福相關(guān)AE為輕度胃腸道癥狀和注射部位反應(yīng)。以上結(jié)果表明，對(duì)于初次動(dòng)員失敗的非霍奇金淋巴瘤患者，使用普樂沙福+G-CSF進(jìn)行二次動(dòng)員有效。