冠心病是臨床最常見的心血管疾病，我國冠心病患病率和病死率逐年升高，并呈現(xiàn)年輕化趨勢。目前常用的影像學檢查手段為有創(chuàng)冠狀動脈造影（invasive coronary angiography，ICA）和冠狀動脈CT血管成像（coronary CT angiography，CCTA）。ICA是診斷冠心病的金標準，而CCTA陰性預(yù)測值高，常用于排除冠心病的診斷^[1,2]；但兩者僅提供解剖學信息評估冠狀動脈狹窄程度，并不能從功能學角度評價狹窄對心肌血供的影響，很難鑒別特異性缺血病灶。血流儲備分數(shù)（fraction flow reserve，F(xiàn)FR）是冠狀動脈存有狹窄病變時，該血管所獲得的血流量與無狹窄時所獲得的最大血流量之比，可簡化為狹窄遠端壓力與近端正常血管壓力之比。ICA檢查中經(jīng)壓力導(dǎo)管所測得的FFR（FFR_ICA）已成為評價冠狀動脈血管生理功能的金標準^[3,4]，但是其為有創(chuàng)性方法，臨床上僅有10%~20%血運重建基于FFR_ICA進行。近年來，基于CCTA數(shù)據(jù)應(yīng)用高級流體力學分析方法所得的FFR（FFR_CT）是通過單次檢查達到解剖和功能信息結(jié)合的新技術(shù)，無需額外的圖像采集和服用負荷藥物，成為臨床研究的新熱點^[5,6,7]。這種無創(chuàng)手段有潛力取代臨床指南中推薦的其他傳統(tǒng)方式，作為指導(dǎo)血運重建術(shù)的長期看門人。本綜述介紹FFR_CT的基本原理、診斷效能、臨床應(yīng)用、存在問題和未來發(fā)展方向。

一、FFRCT的基本原理

FFR_CT是將流體力學用于CCTA檢查的一種圖像后處理技術(shù)，它使用常規(guī)標準化的CCTA圖像數(shù)據(jù)評估冠狀動脈狹窄的血流動力學差異。假定血液為不可壓縮的牛頓流體，具有恒定的密度和黏度，血液流動可應(yīng)用流體力學基本控制方程Navier-Stokes方程計算。通過心肌體積和血流間的關(guān)系模型得出冠狀動脈血流量，再通過血管大小和阻力間的關(guān)系模型得到靜息狀態(tài)下的冠狀動脈循環(huán)阻力，從而推算模擬最大充血狀態(tài)下冠狀動脈的微循環(huán)阻力。

FFR_CT的計算需要以下步驟，包括：（1）創(chuàng)建患者特異性的三維解剖冠狀動脈樹；（2）定義入口、出口和邊界條件來構(gòu)建患者的血流動力學模型；（3）將生理學參數(shù)和流體力學原則與解剖學模式結(jié)合計算冠狀動脈在最大充血狀態(tài)下的血流量和血壓?；?D模型的FFR_CT運算量很大，目前都在核心實驗室的超級計算機里實施，其中HeartFlow的FFR_CT分析（美國，HeartFlow公司）是美國食品藥物管理局批準的唯一可以商業(yè)化的軟件。降維模式計算流體力學（computational fluid dynamics，CFD）模型的計算量較小，需要較少的解剖學模型，可以在現(xiàn)場工作站進行，常用cFFR FFR_CT分析（德國，Siemens公司，cFFR_CFD），目前在逐步實現(xiàn)商業(yè)化運行。目前，已有一些單中心研究基于這種降維計算模型軟件進行FFR_CT運算，顯示出良好的結(jié)果，且計算時間相對減少，這種方式在標準后處理工作站時間小于1 h^[8,9]。雖然這種方法節(jié)省計算時間，但在小的血管節(jié)段、分叉處病變應(yīng)用有限制。

最近出現(xiàn)了基于人工智能算法的深度機器學習模式（machine learning，ML）的FFR_CT分析算法，該算法采用多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，基于患者CCTA解剖的幾何特征，如血管直徑、狹窄程度和血管長度等，離線研究冠狀動脈樹解剖結(jié)構(gòu)和血流動力學間的復(fù)雜關(guān)系。目前，西門子最新軟件cFFR（德國，Siemens公司，3.0.0版本，cFFR_ML）是基于這種深度機器學習模式，它不同于以往的物理血液動力學模型，可通過生成12 000種不同的冠狀動脈解剖特征及隨機模擬的放置在不同分支及分叉處的狹窄以及所有位置處的FFR值進行訓練模型，模型學習不同的解剖特征及對應(yīng)處的FFR值之間的對應(yīng)關(guān)系，訓練結(jié)束后，新的CCTA數(shù)據(jù)會基于此深度學習模型迅速獲得相應(yīng)的FFR值。初步研究顯示這種機器學習模式算法的敏感度、特異度和準確性分別為81.6%、83.9%、83.2%，平均執(zhí)行時間從（196.3±78.5）s下降到（2.4±0.4）s^[10]。與基于物理原則的計算流體動力模型相比，可以實時實現(xiàn)FFR_CT的評估。

二、FFRCT的臨床診斷效能

1．基于HeartFlow-FFR_CT分析的診斷效能：

FFR_CT診斷效能的研究中^[5,6,7]，均以FFR_ICA為金標準，F(xiàn)FR_CT>0.80提示該病灶引起心肌缺血的可能性小，能增加臨床醫(yī)師推遲進行ICA檢查的信心；FFR_CT<0.75則提示該病灶為缺血性病灶，有臨床進行積極干預(yù)的意義，假陽性率非常低；而FFR_CT介于0.75~0.80之間可能存有不可忽略的假陽性病灶，是否進行ICA檢查應(yīng)基于患者的所有信息，尤其是胸痛的程度。大多數(shù)研究均選擇FFR_CT<0.8為閾值^[5,6,7]。最初大規(guī)模評價FFR_CT臨床診斷效能的實驗均基于HeartFlow的算法完成的。目前，3個大的多中心前瞻性研究已顯示基于CCTA數(shù)據(jù)的FFR_CT與FFR_ICA有很好的相關(guān)性，診斷效能良好。DISCOVER-FLOW是第1個評價FFR_CT診斷效能的多中心臨床實驗，來自5個研究中心，共納入103例已知或疑有冠心病的患者和159支血管^[5]，使用第一代算法（1.1版本）。他們的研究顯示，以血管為分析單位，F(xiàn)FR_CT診斷的準確性、特異度、敏感度分別為84.3%、81.6%、87.9%；以患者為分析單位，F(xiàn)FR_CT診斷的準確性、特異度、敏感度分別為87.4%、81.6%、92.6%；FFR_CT與FFR_ICA相關(guān)性良好（相關(guān)系數(shù)為0.678）。DeFACTO研究納入17個研究中心的252例患者和407支血管^[6]，該研究使用第2代算法（1.2版本）。結(jié)果顯示，與CCTA相比，F(xiàn)FR_CT診斷準確性（分別為64%和73%）和特異度（分別為42%和54%）均有提高，但敏感度相似（分別為84%和90%）。NXT研究通過服用硝酸甘油和美托洛爾，根據(jù)BMI指數(shù)調(diào)整CCTA掃描參數(shù)，運用更高級算法的軟件版本（1.4版本）提高管腔邊界識別和使用更成熟的生理模型等措施獲得高質(zhì)量CCTA圖像^[7]。這些措施使得在患者和血管為分析單位FFR_CT的診斷準確性大幅提高（分別為81%和86%）。與CCTA相比，F(xiàn)FR_CT顯示出很好的診斷效能，以患者和血管為分析單位的ROC曲線下面積分別為0.90和0.81、0.93和0.89。FFR_CT算法的進步，部分程度上可以解釋3個多中心的不同結(jié)果。

2．基于cFFR-FFR_CT分析的診斷效能：

一些單中心研究通過降維計算流體動力學模型（cFFR）來評價FFR_CT的診斷效能。Renker等^[11]的一項回顧性研究納入53例患者和67支血管，以血管為分析單位，F(xiàn)FR_CT的敏感度和特異度分別為85%和85%，F(xiàn)FR_CT與FFR_ICA相關(guān)性良好（相關(guān)系數(shù)為0.66），這與前述3個大的多中心臨床研究結(jié)果相似（相關(guān)系數(shù)區(qū)間為0.63~0.82）。Coenen等^[8]回顧性評估了106例患者189支血管，顯示FFR_CT和CCTA診斷準確性分別為75%和56%。與CCTA相比，F(xiàn)FR_CT的特異度明顯提高（分別為65%和38%），敏感度有相對提高（88%和81%）。同基于HeartFlow算法的研究結(jié)果相似，基于cFFR的研究結(jié)果顯示，與單獨使用CCTA相比，F(xiàn)FR_CT可以顯著提高診斷準確性。Yang等^[12]研究也有相似的結(jié)果，納入72例患者和138支血管，以血管為分析單位，F(xiàn)FR_CT的診斷敏感度和特異度分別為87%和77%，CCTA相應(yīng)值分別為94%和66%。盡管單中心研究均使用一致的FFR_CT軟件，診斷準確性依然有差異，可能與回顧性研究的選擇性偏倚有關(guān)?？傊?，與FFR_ICA相比，F(xiàn)FR_CT總的診斷敏感度及特異度分別為76%和84%^[13]，可以幫助疑似或已知穩(wěn)定心絞痛患者識別缺血特異性病灶，可作為有創(chuàng)冠狀動脈檢查的替代工具。

3．冠狀動脈臨界病變的評價：

冠狀動脈狹窄程度為30%~70%的病變稱為臨界病變，其發(fā)生率遠高于重度狹窄病變。部分臨界病變是導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征的罪犯病變，故評估其功能對治療決策有重要影響，是臨床診治冠心病所面臨的最大挑戰(zhàn)之一。常規(guī)CCTA在鑒別冠狀動脈臨界病變特異性缺血的能力有限，而FFR_CT可以指導(dǎo)這些患者后續(xù)的治療決策，進一步行冠狀動脈造影檢查、血管重建或保守治療。DISCOVER-FLOW的亞組研究納入182例患者150處臨界病灶（狹窄程度為30%~69%），結(jié)果顯示，F(xiàn)FR_CT和常規(guī)CCTA診斷的準確性和特異度分別為71%和67%、63%和72%。與常規(guī)CCTA相比，F(xiàn)FR_CT能較好地發(fā)現(xiàn)病灶特異性缺血（曲線下面積分別為0.79和0.53）^[5]。在NXT研究的235例臨界病變（30%~70%）患者中，F(xiàn)FR_CT發(fā)現(xiàn)缺血性病灶的準確性和特異度為80%和85%，而常規(guī)CCTA的對應(yīng)值為51%和93%，F(xiàn)FR_CT重新正確劃分了68%的假陽性患者^[7]。在一項前瞻性單中心研究中，Kruk等^[14]通過采用基于工作站的降維模式（cFFR_CFD）計算FFR_CT，納入96例患者96處臨界病灶，以血管為分析單位，F(xiàn)FR_CT的敏感度和特異度分別為76%和72%；常規(guī)CCTA對應(yīng)值分別為100%和2%；ROC分析顯示CCTA的曲線下面積為0.66，F(xiàn)FR_CT則有明顯提高，其對應(yīng)值為0.84。然而，該研究中為了達到至少90%的診斷準確性，將FFR_CT值應(yīng)該嚴格<0.74。

4．冠狀動脈鈣化性病變的評價：

重度鈣化斑塊可引起嚴重的線束硬化偽影，干擾CCTA對冠狀動脈狹窄程度的評估。最新的研究顯示FFR_CT結(jié)合血流剪應(yīng)力、血液流速等其他血流動力學指標，可避免CCTA對鈣化斑塊的過度評估。在一項NXT亞組研究中，N?rgaard等^[15]通過鈣化積分（agatston score，AS）對214例患者的冠狀動脈鈣化情況進行評價（按照四分位數(shù)法進行分組），評估鈣化對FFR_CT診斷效能的影響。研究顯示，在每個區(qū)組間FFR_CT的準確性、敏感度、特異度差異并沒有統(tǒng)計學意義；FFR_CT在重度鈣化負荷（AS：416~3 599）和中低鈣化積分（AS：0~415）中有相同的診斷效能（曲線下面積分別為0.86和0.92）。與常規(guī)CCTA相比，F(xiàn)FR_CT在每個AS積分區(qū)間都有較高的診斷準確性和特異度。以血管為分析單位，與常規(guī)CCTA相比，F(xiàn)FR_CT提高了發(fā)現(xiàn)特異性缺血病灶的診斷效能（曲線下面積分別為0.91和0.71）。然而，以患者為分析單位，F(xiàn)FR_CT與常規(guī)CCTA在診斷準確性上差異沒有統(tǒng)計學意義，可能是納入了12%的無法診斷的病例，對整體準確性產(chǎn)生了影響。在另一項REAL-FFRCT前瞻性研究中，43例患者中有8例（13支血管）為重度鈣化患者（AS>1 000），F(xiàn)FR_CT表現(xiàn)出與輕中度鈣化患者（AS≤1 000）相似的診斷能力（相關(guān)系數(shù)為0.81）^[16]。上述研究表明，F(xiàn)FR_CT在冠狀動脈鈣化病變中有較高的診斷效能，優(yōu)于常規(guī)CCTA。需要注意的是，目前這些研究中納入重度鈣化患者（AS>1 000）的比例相對較少，需要更多大規(guī)模的研究來驗證重度鈣化FFR_CT診斷效能的影響；基于人工智能算法的cFFR目前還沒有證據(jù)表明能可靠地評價重度鈣化病變。

三、臨床意義

1．指導(dǎo)患者后續(xù)診療策略：

穩(wěn)定性胸痛是常見的臨床癥狀，需通過無創(chuàng)或有創(chuàng)的檢查手段評估是否有冠心病并指導(dǎo)后續(xù)治療。PROMISE研究顯示^[17]，與其他功能檢查手段相比，僅基于CCTA指導(dǎo)的治療策略增加了50%的胸痛患者進行介入檢查，而經(jīng)證實其中25%的患者并沒有冠心病。FFR_CT可提供冠狀動脈的解剖和功能信息，可以解決這一問題，提高臨床檢查效率和安全。PLATFORM研究評價FFR_CT對584例疑有冠心病患者診療過程的影響^[18]。這些患者分為ICA組或傳統(tǒng)非侵入檢查組，其中約一半患者隨機進行FFR_CT指導(dǎo)的決策管理，主要終點為計劃行ICA檢查組的患者在90 d內(nèi)行ICA檢查并沒有阻塞性冠心病，次要終點為出現(xiàn)主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE），包括死亡、心肌梗死和未計劃的血運重建術(shù)。在主要終點方面，計劃行ICA檢查組，經(jīng)ICA檢查證實FFR_CT隊列中無阻塞性冠心病者24例（12%），普通醫(yī)療隊列中有137例，兩個隊列表現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義。FFR_CT隊列組取消ICA的比率為61%，在接下來90 d隨訪期內(nèi)無MACE發(fā)生。經(jīng)1年隨訪期，基于FFR_CT證實并不需要行ICA檢查的117例患者并沒有出現(xiàn)MACE^[19]。RIPCORD試驗進一步證實基于FFR_CT作出治療決策是有信心的、恰當和合理的^[20]，其研究了FFR_CT是否有能力顯示病灶特異性缺血并影響冠心病患者的治療策略。3名介入心臟病學家回顧分析了200例患者的資料，并一致商議每例患者適合的治療方式，包括積極的藥物治療、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療+積極的藥物治療、冠狀動脈旁路搭橋術(shù)等，或需要進一步檢查。增加FFR_CT信息后再經(jīng)心臟病學家一致回顧研究資料和重新評估治療策略，其中23%的患者改成積極的藥物治療，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療降低5%，冠狀動脈旁路搭橋術(shù)增加了0.5%。總之，72例患者改變治療策略，16例患者經(jīng)FFR_CT指導(dǎo)改變策略進行血運重建。N?rgaard等^[21]研究FFR_CT在臨床實際中對治療決策及其后續(xù)診斷流程的應(yīng)用和評估。在1 248例行CTA檢查，F(xiàn)FR_CT評價189例中度冠狀動脈狹窄患者，以FFR_ICA≤0.80或瞬時無波型比值≤0.90為參考標準，F(xiàn)FR_CT≤0.80認為缺血性病灶，F(xiàn)FR_CT正確區(qū)分了73%的患者和70%的血管。在12個月的隨訪周期內(nèi)，F(xiàn)FR_CT>0.8推遲進行ICA檢查的患者并未經(jīng)歷MACE?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，可以認為臨床工作流程中實施FFR_CT對后續(xù)檢查和治療決策會產(chǎn)生積極影響，避免不必要的介入檢查。

2．社會經(jīng)濟學獲益：

在醫(yī)療資源有限的時代，社會上對既能有效診斷又節(jié)約成本的影像技術(shù)需求日益增加。一直以來，醫(yī)學影像科試圖提供有力的證據(jù)顯示影像檢查可以提高患者預(yù)后并節(jié)省醫(yī)療成本。PLATFORM的亞組研究評估了FFR_CT對成本效率和生活質(zhì)量的影響^[22]，在90 d的隨訪周期內(nèi)進行成本核算，包括診斷技術(shù)和介入檢查的數(shù)量、住院費用和藥物治療費用。在計劃介入檢查組，與標準醫(yī)療隨訪組相比，F(xiàn)FR_CT指導(dǎo)組成本降低了32%，而在計劃非介入檢查組，成本上兩者差異并沒有統(tǒng)計學意義。在成本核算的校正模式上，與標準治療策略相比，F(xiàn)FR_CT指導(dǎo)治療策略仍降低20%的成本。而且在90 d隨訪周期內(nèi)，在計劃非介入檢查組，與標準醫(yī)療隨訪組相比，F(xiàn)FR_CT指導(dǎo)隨訪組生活質(zhì)量分數(shù)有提高，在計劃行介入檢查組，兩者間差異并沒有統(tǒng)計學意義。在之后1年隨訪期后證實在計劃介入組中，CCTA和選擇性FFR_CT治療策略降低33%的成本^[19]。Kimura等^[23]分析NXT試驗中254例患者的臨床資料，估計與原本的ICA指導(dǎo)治療策略相比，應(yīng)用FFR_CT指導(dǎo)策略會降低32%的成本和19%的心臟事件率?？傊?，對于疑似冠心病患者，在接受ICA檢查前應(yīng)用FFR_CT檢查，無論從長期還是短期來看，均可減少醫(yī)療資源使用，降低成本，同時顯著提高生存質(zhì)量。

3．結(jié)合虛擬支架術(shù)指導(dǎo)介入治療策略：

冠心病患者心肌缺血的程度是心臟不良事件的重要危險因素，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療進行血運重建可改善患者的癥狀和臨床結(jié)果，而此技術(shù)經(jīng)常高估狹窄程度和低估病變長度，F(xiàn)FR_ICA可實現(xiàn)功能評估狹窄血管，提供客觀證據(jù)，因其為有創(chuàng)檢查，臨床應(yīng)用有限。FFR_CT可發(fā)現(xiàn)特異性缺血病灶，通過虛擬支架放置來評估冠狀動脈支架的臨床后果，幫助指導(dǎo)介入治療，作為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療檢查的直接看門人。在一項包括44例患者48處病灶的單中心研究中，Kim等^[24]應(yīng)用FFR_CT虛擬模擬運算模式來預(yù)測冠狀動脈支架策略的功能后果，在介入手術(shù)前后對特異性缺血病灶進行FFR_ICA測定，在虛擬支架置入前后計算FFR_CT值。研究顯示，F(xiàn)FR_ICA和支架置入前后的FFR_CT有良好的一致性。因此，F(xiàn)FR_CT可幫助計劃行經(jīng)皮冠狀動脈介入支架置入術(shù)選擇目標病灶和支架大小，并預(yù)測支架放置后的功能后果。