在生活中，我們都會承受來自各方面的壓力，導(dǎo)致身心俱疲。星力平臺

而壓力對人的影響不止限于精神層面，更會切切實實地反應(yīng)到身體上。例如，2018年，有研究者對22萬人隨訪近5年，發(fā)現(xiàn)心理壓力與心血管疾病風險增加30%以上有關(guān)，而心血管疾病正是人類的第一大殺手！

不過，我們并不清楚壓力到底是如何引起心血管疾病的。

最近，德國科學家經(jīng)過多年研究，終于在人體中揭示了壓力導(dǎo)致心血管疾病的分子機制。他們證實，由壓力增加導(dǎo)致的基因組甲基化變化，會上調(diào)一個基因的表達，進而會增強外周血中的炎癥反應(yīng)，增加心血管疾病風險，尤其是急性心肌梗塞（AMI）風險。

并且，他們還發(fā)現(xiàn)，抑制該基因，能減弱炎癥相關(guān)反應(yīng)，或可阻斷壓力造成的心血管損傷。這個研究具有重要意義，因為對很多人來說，壓力是無法避免的，因此，減輕壓力造成的傷害就變得尤為重要了。相關(guān)論文發(fā)表在著名學術(shù)期刊PNAS上，論文的通訊作者是Elisabeth B. Binder，第一作者是Anthony S. Zannas。

Elisabeth B. Binder教授（圖片來自mpg.de）

人們對壓力損害健康的研究由來已久。

其中最典型就是，有過心理創(chuàng)傷的兒童更容易患重度抑郁癥，并損傷心血管功能，而這種損傷與衰老引起的損傷如出一轍。

后來，又有人發(fā)現(xiàn)，衰老和壓力導(dǎo)致的心血管損傷，都與外周炎癥有關(guān)。炎癥會促進動脈粥樣硬化，增加血栓形成的風險。

炎癥導(dǎo)致血栓

不過，對于衰老或壓力導(dǎo)致炎癥的機制，人們并不清楚。理論上，壓力要引起炎癥反應(yīng)，需激活炎癥相關(guān)基因的表達。

之前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，壓力對基因的影響，主要是通過糖皮質(zhì)激素來介導(dǎo)的。糖皮質(zhì)激素是一種應(yīng)激激素，在焦慮、應(yīng)激等壓力情況下，分泌會增加。因此，一個受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的炎性基因，或許就是破解壓力導(dǎo)致心血管疾病機制的關(guān)鍵。而這個基因可能還和衰老有關(guān)。

這時，有一個基因映入了Binder教授的眼簾——FKBP5。

FKBP5基因是一個免疫調(diào)節(jié)因子，會激活一些免疫信號通路。在壓力或糖皮質(zhì)激素的刺激下，表達會上調(diào)。并且，隨著衰老的進程，其在大腦中的表達會上升。此外，該基因的過表達還與一些免疫相關(guān)的疾病有關(guān)。

所有這些證據(jù)都表明，F(xiàn)KBP5基因很可能就是Binder教授要尋找的目標。

糖皮質(zhì)激素的作用（圖片來自wustl.edu）

因為糖皮質(zhì)激素在人體中發(fā)揮作用的一個重要方式，是調(diào)節(jié)基因的甲基化狀態(tài)。而甲基化是基因的開關(guān)，能夠控制基因的表達。因此，Binder教授團隊推測，壓力對FKBP5基因的影響，可能是通過調(diào)節(jié)其甲基化實現(xiàn)的。

于是，他的團隊在某數(shù)據(jù)庫中，檢索了不同年齡的人的免疫細胞中FKBP5基因的甲基化組數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，在不同人群中，隨著年齡的增長，他們的免疫細胞FKBP5基因的甲基化都是下降的。

衰老會導(dǎo)致FKBP5基因甲基化下降

另一個問題是，這個基因的甲基化是否會受到心理壓力的影響？

抑郁癥患者往往有更大的心理壓力。因此，研究人員檢測了抑郁癥患者免疫細胞中FKBP5基因的甲基化情況。他們發(fā)現(xiàn)，相比同齡人，抑郁癥患者的FKBP5基因甲基化水平更低。

此外，他們通過免疫細胞的體外培養(yǎng)也證實，隨著細胞傳代的進行，F(xiàn)KBP5基因的甲基化會持續(xù)丟失。而用糖皮質(zhì)激素刺激細胞，會加速該基因的去甲基化。

這些證據(jù)都表明，衰老或壓力都會導(dǎo)致FKBP5基因的甲基化水平下降。那么，F(xiàn)KBP5基因的甲基化下降究竟會有什么影響呢？

研究人員檢測發(fā)現(xiàn)，去甲基化的FKBP5基因表達會上升。也就是說，甲基化是束縛這個基因表達的繩索，在衰老或壓力的作用下，這個繩索松開了。

抑郁癥程度加深與FKBP5基因表達升高有關(guān)

而當FKBP5基因的表達上調(diào)后，會增強NF-κB信號通路，上調(diào)眾多炎癥相關(guān)基因的表達，使白細胞數(shù)量增加，白介素等炎性因子上升。而且，NF-κB信號通路的增強，反過來又會促進FKBP5基因甲基化的下降，形成了一個相互促進的循環(huán)。

這些都大幅增強了外周血細胞的炎癥反應(yīng)。就如我們上文所說，炎癥反應(yīng)的增強，會促進血栓的形成，增加心血管疾病的風險。

壓力導(dǎo)致心血管疾病的完整機制

這個結(jié)論同樣也得到了流行病學證據(jù)的支持。研究人員在一個心肌梗塞隊列中發(fā)現(xiàn)，有急性心肌梗塞史的人，F(xiàn)KBP5基因甲基化水平更低。

急性心肌梗塞患者的FKBP5甲基化水平更低

這個實驗從各個方面都證實，壓力會通過糖皮質(zhì)激素進行傳導(dǎo)，經(jīng)FKBP5甲基化下降——NF-κB激活——炎癥反應(yīng)增強，這條途徑增強人的心血管疾病風險，尤其是急性心肌梗塞風險。

既然發(fā)現(xiàn)了FKBP5的高表達會導(dǎo)致這些致命的疾病，那抑制該基因的表達是否能阻止風險的傳遞呢？

研究人員通過Crispr/Cas9技術(shù)敲除了免疫細胞中的FKBP5基因，或者用抑制劑抑制FKBP5蛋白，均發(fā)現(xiàn)免疫細胞對糖皮質(zhì)激素的響應(yīng)減弱，NF-κB信號通路減弱，而細胞本身的免疫功能卻不受受影響。

這表明，F(xiàn)KBP5基因，或許是我們減輕或消除壓力引起的心血管疾病風險的絕佳靶點。當然，作者也表示，這需要更多體內(nèi)試驗的驗證。

編輯神叨叨

天下英雄出我輩，一入江湖歲月催。催催催，催得心臟受損了.......