淋巴瘤是一組異質(zhì)性高的疾病，起源于淋巴細胞，主要在淋巴結(jié)中惡性增殖，也影響結(jié)外組織。半個世紀以來淋巴瘤治療領(lǐng)域取得了巨大進展。從1970年開始，霍奇金淋巴瘤的ABVD方案與及非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CHOP方案出現(xiàn)，進入了以細胞形態(tài)和臨床特征為主的傳統(tǒng)細胞毒藥物治療時代；2000年，開始對淋巴瘤進行分子及基因分型，進入了新型靶向治療時代，其代表藥物有硼替佐米、來那度胺、伊布替尼等。

當前的WHO淋巴瘤分類中有超過35種的疾病類型。根據(jù)腫瘤生長速度，NHL分為3種類型，即生長緩慢、低度惡化的惰性淋巴瘤，生長較快的侵襲性淋巴瘤和生長非常迅速的高度侵襲性淋巴瘤。惰性B細胞淋巴瘤是一類生長緩慢的淋巴系統(tǒng)腫瘤，主要包括濾泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、低度惡性的套細胞淋巴瘤（MCL）等。

不同淋巴瘤的特點及治療目標更不相同。FL的未來治療目標是進行“無化療”治療的探索，即更短治療療程、無全身化療、更好的耐受性、帶來生活質(zhì)量提高。CLL臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，可呈高度惡性進展性，長期病程，但疾病晚期仍不可治愈，其特征為頻繁復(fù)發(fā)、侵襲性逐漸增加，具有轉(zhuǎn)化為更具侵襲性組織學的風險。復(fù)發(fā)/難治性MCL患者尚無統(tǒng)一的治療推薦，需要結(jié)合患者之前的化療方案、治療反應(yīng)、反應(yīng)持續(xù)時間以及患者的一般狀況等綜合考慮，這類患者預(yù)后差，中位總生存（OS）僅1.0年。近年來，NHL治療領(lǐng)域新藥頻出，主要有來那度胺、PI3K抑制劑、新型抗CD20抗體、BTK抑制劑、BCL2抑制劑、mTOR抑制劑、PD1/PD-L1抑制劑、CAR-T治療等。

BTK抑制劑通過三個途徑共同抑制腫瘤B細胞進程：促進凋亡并抑制腫瘤細胞增殖、減少腫瘤B細胞的粘附、抑制趨化因子，阻止B細胞遷移。在MCL治療中，澤布替尼抑制BTK發(fā)揮多種抗腫瘤效應(yīng)如抑制MCL細胞增殖、誘導原代或永生化的MCL細胞凋亡、干擾AKT/mTOR信號通路和NF-kB功能等治療MCL。

2018年美國血液學年會（ASH）上口頭公布的BGB-3111-206研究為多中心，單臂，II期臨床研究，入組的患者為難治/復(fù)發(fā)MCL患者，既往接受1～4線治療，使用澤布替尼160mg Bid至疾病進展或不可接受的毒性或研究結(jié)束，主要終點為ORR。85例可評估患者中，ORR為84%，而CR率則高達59%，相比其它藥物治療難治／復(fù)發(fā)MCL的數(shù)據(jù)，最高的也僅僅是一代BTK抑制劑68%的有效率及21%的完全緩解（CR）率。相比之下，澤布替尼在一代BTK抑制劑的基礎(chǔ)上有了一個質(zhì)的飛躍。同時，在治療過程中，不良事件整體可控，3級以上的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率也僅為32.6%

此外，澤布替尼在一線CLL及復(fù)發(fā)/難治CLL治療中療效也非常顯著。2018年ASH公布的開放標簽的、多中心、Ib期研究納入68例CLL/SLL患者，其中未經(jīng)治療的CLL患者18例，患者口服澤布替尼320mg Qd或160mg Bid。患者中位年齡71.6歲（62-87），中位隨訪時間5.1個月。澤布替尼單藥一線治療CLL實現(xiàn)了100%的ORR。

另一項開放標簽的、多中心、Ib期研究納入68例CLL/SLL患者，其中未經(jīng)治療的CLL患者18例，患者口服澤布替尼320mg Qd或160mg Bid?；颊咧形荒挲g65.5歲（24～82），中位隨訪時間10.5個月（0～3.3）。澤布替尼單藥治療復(fù)發(fā)/難治CLL的ORR達95%。澤布替尼單藥治療初治和復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL，24個月無進展生存（PFS）達95%。

FL是最常見的惰性淋巴瘤，具有長期病程，大多數(shù)患者仍不可治愈。來那度胺是第二代免疫調(diào)節(jié)劑，通過多種途徑如抗腫瘤細胞血管生成、增強TNF相關(guān)凋亡誘導配體的作用、抑制TNF-α、IL分泌等作用共同發(fā)揮抗腫瘤作用。研究證實，來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗對未經(jīng)治療的FL患者具有積極的治療效果。

RELEVANCE研究針對既往未經(jīng)治療的FL患者比較了利妥昔單抗+來那度胺（R2方案）以及利妥昔單抗聯(lián)合化療的療效及安全性。1020例FL患者被隨機分為兩組，其中513例接受R2治療，517例患者接受利妥昔單抗+化療，兩組繼續(xù)利妥昔單抗維持治療12周期。主要研究終點為120周時的CR/PFS，其他終點包括OS、緩解持續(xù)時間和安全性；探索性終點：第一次疾病進展時的組織學轉(zhuǎn)化率。R2方案作為晚期FL的一線治療表現(xiàn)出良好的療效，兩組的3年P(guān)FS與3年OS相當，不亞于利妥昔單抗聯(lián)合化療，但R2方案減少了化療相關(guān)不良反應(yīng)，改善了FL患者在長期病程中的生活質(zhì)量：利妥昔單抗+化療組的3/4級中性粒細胞減少以及任意級別的發(fā)熱性中性粒細胞減少發(fā)生率更高。

RELEVANCE研究是免疫化療時代治療未經(jīng)治FL的第一個非化療方案，在去年歐洲血液學年會（EHA）上首次公布了研究結(jié)果?；谘芯拷Y(jié)果，R2方案可以說是多年來治療FL簡單、有效的治療方案，但仍需要更長時間的隨訪數(shù)據(jù)加以驗證。

盡管擁有不同的作用機制，免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺和BTK抑制劑澤布替尼的臨床應(yīng)用都可以稱得上淋巴瘤治療領(lǐng)域的“里程碑事件”。來那度胺具有殺死腫瘤細胞和免疫調(diào)節(jié)作用，與利妥昔單抗有協(xié)同作用，提高ADCC效應(yīng)；澤布替尼則高效抑制B細胞受體信號通路而抑制腫瘤細胞增殖。來那度胺和澤布替尼在惰性淋巴瘤治療中的應(yīng)用目前已獲得了重要的研究證據(jù)支持：澤布替尼單藥治療復(fù)發(fā)/難治MCL實現(xiàn)完全緩解率達59%，同時安全性良好；澤布替尼單藥一線治療CLL實現(xiàn)100%ORR，治療復(fù)發(fā)/難治CLL的ORR達95%。在RELEVANCE研究中，R2方案用于初治晚期FL一線治療，與R+Chemo方案的療效相當，安全性較好。

總之，隨著更多臨床研究的開展、更多療效數(shù)據(jù)的公布，不同作用機制的新藥將會在淋巴瘤治療中“開枝散葉”，最終為淋巴瘤患者提供更多、更有效的治療選擇。