專家介紹

方美玉教授：與其他實(shí)體腫瘤不同，腎細(xì)胞癌的血供特別豐富，所以其主要的治療靶點(diǎn)是抗腫瘤血管生成。腎細(xì)胞癌對化療敏感性很差，化療幾乎無效，不作為常規(guī)推薦；與惡性黑色素瘤相似，腎細(xì)胞癌免疫原性較強(qiáng)，對免疫治療比較敏感，免疫治療和生物治療在腎細(xì)胞癌有較好的應(yīng)用前景；但是目前的主流就是抗血管生成藥物。

方美玉教授：這部分解釋了安羅替尼對腎細(xì)胞癌的機(jī)制，因?yàn)槟I細(xì)胞癌存在多條信號通路的過度激活，而安羅替尼作為多靶點(diǎn)TKI，對VEGFR、PDGFR和成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）所介導(dǎo)調(diào)控的三條腫瘤血管生成信號通路具有全面的抑制作用，同時對干細(xì)胞因子受體c-Kit也顯示出很強(qiáng)的抑制活性。此外，安羅替尼對旁路激活也有一定的抑制作用，可以減緩旁路激活引發(fā)耐藥，因而安羅替尼治療腎細(xì)胞癌的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）獲益可能優(yōu)于同類單靶點(diǎn)抗血管生成藥物。

方美玉教授：截止到2016年4月15日，安羅替尼組的中位PFS為17.5個月，舒尼替尼組為16.6個月，兩組間PFS無顯著差異（P＞0.05）；繼續(xù)隨訪至2017年8月10日，安羅替尼組的中位OS為30.9個月，舒尼替尼組的中位OS為30.5個月，兩組間無顯著差異（P＞0.05）。從療效數(shù)據(jù)來看，與目前mRCC一線標(biāo)準(zhǔn)治療舒尼替尼相比，安羅替尼治療取得相似的結(jié)果，不劣于舒尼替尼。

值得一提的是，安羅替尼治療組的PFS和OS絕對值略高于舒尼替尼，雖然沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但可從中觀察到相應(yīng)的傾向，可能與其多靶點(diǎn)全通路覆蓋的作用機(jī)制相關(guān)，安羅替尼相比舒尼替尼有一定的優(yōu)勢。

從亞組分析數(shù)據(jù)看，在安羅替尼組中，體力狀況評分（PS）達(dá)到1分的患者占到68.9%，這說明安羅替尼對體質(zhì)狀態(tài)稍差的患者也有療效，且耐受性良好；沒有接受過手術(shù)的患者占到26.7%，一般確診時已屬晚期相比術(shù)后再發(fā)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差，而安羅替尼也能延長這部分患者的PFS和OS。

兩組患者的PFS情況

安全性分析顯示，3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率在安羅替尼組顯著低于舒尼替尼組（28.9%對55.8%，P＜0.01）。在3～4級高血壓發(fā)生率方面，舒尼替尼組高于安羅替尼（25.6%對13.3%，P=0.09），與臨床觀察一致；另外，舒尼替尼組的手足綜合征發(fā)生率也高于安羅替尼。

從同類研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療協(xié)同發(fā)揮作用的傾向，如帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼的ORR超過70%，由此推測安羅替尼聯(lián)合抗程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白-配體1（PD-1/PD-L1）免疫治療用于晚期腎癌可能得到類似結(jié)果。

抗血管生成藥物可以通過改善腫瘤微環(huán)境，增加T細(xì)胞浸潤，提高抗PD-1/PD-L1免疫治療的療效。PD-1/PD-L1單抗的作用特點(diǎn)是療效維持時間較長，不僅能提高ORR，還可以延長PFS和OS；而血管靶向藥物的作用特點(diǎn)是起效快，可使“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，兩者聯(lián)合應(yīng)用前景廣闊。

總體上我們期待安羅替尼在晚期腎癌進(jìn)一步開展聯(lián)合治療相關(guān)研究，一方面與藥物聯(lián)合，另一方面與包括放療、微創(chuàng)射頻消融、粒子植入在內(nèi)的局部治療手段聯(lián)合。其中，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用展現(xiàn)了較好的前景，包括免疫單藥（PD-1/PD-L1）聯(lián)合，或免疫雙藥[PD-1/PD-L1+細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）]聯(lián)合。

既往，靶向藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究提前終止，往往是由于出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)；而安羅替尼在安全性方面更具優(yōu)勢，患者耐受性更強(qiáng)，相對來說有更大的聯(lián)合應(yīng)用空間。期待安羅替尼在晚期腎癌方面，未來能有更多的臨床研究開展，為更多的癌癥患者解除痛苦，延長生命。