如果一個人的頭像可以被印在錢上，那么他一定不一般。

如果一個人可以只靠研究水蚤的性別分化獲得博士學位，那么他一定不一般。

如果一個人可以靠著酒醉豚鼠的陰道分泌物，拯救了數(shù)百萬名女性的生命，那么他一定也不一般。

他就是喬治·帕帕尼科拉烏George Papanicolaou（由于名字太長，以下簡稱老喬），巴氏涂片的發(fā)現(xiàn)者，平凡世界里的超級英雄。

巴氏涂片，又叫宮頸涂片，是一種用于檢測女性宮頸癌以及癌前病變的診斷程序。通過從子宮頸部刮取少量的細胞樣品，放在玻璃片上，然后在顯微鏡下觀察是否存在異常增生/分化的上皮細胞，來診斷良性細胞變化、不典型增生的細胞以及浸潤癌[1]。

巴氏涂片的出現(xiàn)，使全世界宮頸癌的發(fā)生率降低了70%-80%，打破了宮頸癌不可戰(zhàn)勝的神話[2]。

但誰又能想到這么牛的發(fā)現(xiàn)，竟然始于一只豚鼠的陰道分泌物。

這樣的豚鼠，好想養(yǎng)一只啊 

頭圖來源：marinij.com

1904年，拗不過父親的絮叨而選擇醫(yī)學專業(yè)的老喬從雅典大學醫(yī)學院畢業(yè)了。

雖說專業(yè)不是自己想選的，但畢竟干一行愛一行，老喬最后還是決定去慕尼黑大學繼續(xù)攻讀醫(yī)學博士學位，并靠著觀察和測定水蚤的性別分化，成功拿下了博士學位。

1913年，老喬帶著妻子移民前往美國到康奈爾大學醫(yī)學院任職，擔任解剖學教授Charles Stockard的助理研究員。此時的Charles Stockard正在研究酒精對生殖細胞、胚胎以及后代的影響[3]。

正是這個研究課題，改變了老喬對細胞形態(tài)的認知。

因為是要研究酒精的影響，老喬當時主要的任務就是一邊“灌醉”豚鼠，一邊觀察豚鼠的排卵以及后代是否正常。

在收集卵細胞的時候，老喬想到了一個問題，豚鼠作為一個哺乳類動物，是否和人類一樣也有固定的月經(jīng)周期呢？

嗯...科學家思維就是這么發(fā)散，普通人可能做好本職工作就下班了，哪還有閑工夫研究這個。

圖片來源：medium.com

但老喬就是那個不一樣的煙火，為了更好地收集以及觀察豚鼠的性周期，老喬每天都會刮取豚鼠的陰道分泌物，并將其涂在玻片上，再用顯微鏡觀察，以找到第一顆發(fā)育成熟的卵細胞作為豚鼠的排卵時間。

盡管在研究過程中，老喬發(fā)現(xiàn)豚鼠沒有像人類以及其他靈長類動物那樣的經(jīng)血，但通過對豚鼠陰道分泌物的檢查，老喬還是發(fā)現(xiàn)了一些周期性規(guī)律，尤其是細胞形態(tài)地改變。

首先，老喬發(fā)現(xiàn)了在豚鼠陰道分泌物中存在很多上皮細胞，這些上皮細胞起著保護子宮的作用。其次，在豚鼠排卵前期，豚鼠的子宮以及卵巢的外觀會發(fā)生變化，還會分泌一些液體。而在這期間，上皮細胞的形態(tài)也在發(fā)生改變。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，1917年，老喬將自己的研究發(fā)表在《解剖學雜志》上[4]。

作為一個有素養(yǎng)的助理研究員，不會舉一反三怎么行。

有了豚鼠的研究作為理論基礎，老喬開始類推，既然豚鼠的陰道細胞會根據(jù)性周期進行改變，那么女性的陰道細胞是否也會受月經(jīng)周期影響而改變呢？

于是，老喬打算收集女性的陰道分泌物，再以同樣的方法，放在顯微鏡下觀察。

但是吧，這也出現(xiàn)了一個新的問題，就是老喬是個男的，他怎么去弄到女性分泌物呢？還好，老喬已經(jīng)結婚了，他的妻子自然就成了他的首個研究對象。

接下來，老喬在妻子身上進行了為期2年的研究，這也更加確定了老喬的想法，和豚鼠一樣，女性的陰道分泌物會隨著月經(jīng)的周期而改變。但畢竟翻來覆去就這一個樣本，不足以支撐自己的論點[5]。

在正常月經(jīng)周期的不同階段，來自人陰道涂片的36至60個細胞

圖片來源：embryology.med

為了能增加樣本量，老喬開始和之前工作的紐約市醫(yī)院進行協(xié)商，采集了一些醫(yī)院女性員工的分泌物。

不過說來也巧，在這些樣本中，有一個是確診患有宮頸癌的患者。更讓老喬激動的是，他將這個樣本放在顯微鏡下的時候，竟然能清晰地看見一些異常增生的上皮細胞，有的是細胞核變大，有的根本失去了細胞核，很明顯，就是和正常細胞不一樣。

這個發(fā)現(xiàn)讓老喬有些意外，因為這是在子宮頸圖片中第一次發(fā)現(xiàn)癌細胞的存在。

左：正常細胞     右：異常細胞

圖片來源：prischew.com

隨后，在1928年1月，老喬在美國密歇根州巴特爾克里克舉行的醫(yī)療會議上發(fā)表了一篇名為“新癌癥診斷方法（New cancer diagnosis）”的文章[6]。

老喬在論文中詳細的指出了“新癌癥診斷方法”的幾點優(yōu)勢，首先，這是一種針對宮頸癌的新檢測模式。其次，這個診斷方法非常簡單，只要從陰道內(nèi)刮取少量細胞，染色后在顯微鏡下看就行，成本低又不具備侵入性。最后，這個診斷方法的重點在于可以提前觀察到異常細胞，可能對后期癌癥治療提供幫助。

細胞刮片

圖片來源：nbcnews.com

然而，面對這樣有理有據(jù)的描述，大家卻沒什么反應。因為當時的大環(huán)境是，好多醫(yī)生認為組織活檢才是診斷宮頸癌的金標準，這個發(fā)現(xiàn)并沒有什么價值。

但，生活不是林黛玉，不會因為憂傷而變得風情萬種。

同年，老喬獲得了成為美國公民的資格，從助理研究員升級為助理教授。結識了同在康奈爾大學的赫伯特·特勞特（Herbert Traut），一位經(jīng)驗豐富的婦產(chǎn)科醫(yī)生。

他算是老喬職業(yè)生涯上的伯樂，他愿意和老喬一起合作收集樣本。在接下來的十年間，他們共收集了3000多例樣本。根據(jù)這些樣本，1941年，老喬在《美國婦產(chǎn)科雜志》上發(fā)表了一篇名字叫“陰道涂片對子宮癌的診斷價值”的關鍵性文章[7]。

圖片來源：theasianparent.com

這篇文章發(fā)表以后，引發(fā)了轟動，大樣本加大數(shù)據(jù)讓老喬的方法徹底被認可了。

一般來講，宮頸癌很難去診斷，因為它生長緩慢又沒啥癥狀，很多患者發(fā)現(xiàn)后已經(jīng)為時已晚。而老喬在觀察陰道涂片的時候，確定了很多當時未被確診為宮頸癌的病例，而這些病例無一例外地在后期發(fā)展成為宮頸癌。

之后，很多醫(yī)生開始使用老喬的技術，并用老喬的名字命名了這項技術，至此巴氏涂片誕生了（Pap smear）。

但其實，老喬不是第一個在顯微鏡中觀察到癌細胞的人，早在1843年倫敦大學醫(yī)學院的教授Walter Hayle Walshe就在一本關于肺部疾病的書中指出了在顯微鏡下可以看到惡性細胞的事實。

老喬也不是唯一一位研究女性宮頸細胞病理學的人。1927年，一位名叫AurelBabe?的羅馬尼亞醫(yī)生，也在宮頸癌的細胞學診斷方面有類似的發(fā)現(xiàn)。AurelBabe?認為，使用鉑環(huán)（也叫接種環(huán)）來收集女性子宮頸細胞，然后將細胞在載玻片上干燥并染色后，可以觀察細胞是否存在異常。

雖然AurelBabe?的發(fā)現(xiàn)要比較早，但是他并沒有繼續(xù)進行研究。這也就是為什么巴氏涂片會以老喬名字命名的原因。但為了公平起見，在羅馬尼亞，巴氏涂片也用兩個人的名字MethodeBabe?-Papanicolaou一起命名。

但無論怎樣，老喬的貢獻是有目共睹的。1954年，老喬又寫了一本名字叫《剝脫細胞學圖譜》的書，詳細描述了巴氏涂片的檢測和染色方法。這本書也讓老喬成為了細胞病理學的奠基人[8]。

 這張有點寫真的味道啊

圖片來源：newscientist.com

自從巴氏涂片被醫(yī)生們認可以后，20世紀50年代開始大面積應用，因為使用方便，檢出率也高，還可以提前識別癌癥等特點。巴氏涂片很快就成為了宮頸癌篩查的金標準。

到1988年，美國婦科協(xié)會建議所有女性每年都要進行一次巴氏涂片檢測，同年，英國政府聯(lián)合英國國民保健服務系統(tǒng)（NHS）一起制定了子宮頸癌篩查計劃。

由此可見，各個國家都開始重視并應用巴氏涂片這個診斷程序。

圖片來源：youtube.com

老喬在自己的文章中也提過，雖說巴氏涂片檢出率很高，但也存在缺陷，因為提取量以及人為誤差，巴氏涂片容易出現(xiàn)假陰性，之后也有研究表明巴氏涂片檢測高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）的總體敏感性只有70.80％[2]。

鑒于這種情況，為了提高準確率，到了自20世紀90年代，開始出現(xiàn)有別于傳統(tǒng)巴氏涂片的檢測方法，即液基細胞學檢測方法，也可以說是巴氏涂片的升級版[9]。

人們將取下來的陰道分泌物放入含有保存細胞的液體（通常為甲醇或者乙醇）培養(yǎng)基的小瓶中，并在實驗室中經(jīng)過震蕩讓細胞均勻地落在玻片上，形成細胞薄層。再經(jīng)過染色固定成片后由專業(yè)的細胞病理人員檢測。

圖片來源：pixels.com

這種方法，既可以有效地保存細胞，還能更好地識別不典型增生的細胞，也降低了普通巴氏涂片在敏感性上的不足。

1996年，基于液基細胞學的檢測產(chǎn)品獲得FDA批準，并于1999年正式進入中國[9]。

這個檢測產(chǎn)品也就是我們常說TCT（Thinprep cytologic test），新柏氏液基細胞學檢測的簡稱，目前全球每年有6000萬名婦女接受此項檢查，并從中獲益[10]。

當然，隨著時代的發(fā)展，巴氏涂片技術避免不了的要發(fā)生轉變，未來可能還會有更加精密的宮頸癌篩查技術。

但必須要說的是巴氏涂片的出現(xiàn)，讓大家認識到癌癥不是無所不能的，也是可以預防的。

為了紀念老喬對宮頸癌篩查所做的貢獻，1978年，美國郵政局用老喬的肖像做了13美分的郵票。1995年，老喬的肖像還出現(xiàn)在希臘的10,000德拉克馬紙幣上。

圖片來源：springer.com

就在這個月的13號，北美，歐洲部分地區(qū)展出了以老喬為背景的特色谷歌涂鴉，來紀念這位可愛的人。

是不是很可愛

圖源：google.com

老喬既沒有鋼鐵俠的戰(zhàn)甲，也沒有美國隊長的盾牌，更沒有宇宙原石和超能力，他只是平凡的普通人而已。但就是這樣的普通人，憑借著自身的努力和堅持，拯救了不下數(shù)百萬名女性的生命，讓折磨女性多年的癌癥變得不那么可怕，他才是真正的超級英雄，他值得被我們記住。

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參考文獻：

[1]https:///lab-tests/pap-smear/

[2]Sachan P L, Singh M, Patel M L, et al. A study on cervical cancer screening using pap smear test and clinical correlation[J]. Asia-Pacific journal of oncology nursing, 2018, 5(3): 337.

[3]https://embryo./pages/george-nicholas-papanicolaou-1883-1962

[4]Stockard CR, Papanicolaou GN. A further analysis of the heredity transmission of degeneracy and deformities by the descendants of alcoholized mammals. American Naturalist 1916; 50:68-88 and 144-77. 

[5]Tan S Y, Tatsumura Y. George Papanicolaou (1883–1962): discoverer of the Pap smear[J]. Singapore medical journal, 2015, 56(10): 586.

[6]Papanicolaou GN. New cancer diagnosis. Proceedings of the Third Betterment Conference, January 2-6, 1928 Race Betterment Foundation, Battle Creek, Michigan 1928;528-34. 

[7] Papanicolaou GN, Traut HF. The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus. Am J Obstet Gynecol 1941;42:193-206.

[8]Papanicolaou GN. Atlas of Exfoliative Cytology. Cambridge: Harvard University Press, 1954. 

[9]Gibb R K, Martens M G. The impact of liquid-based cytology in decreasing the incidence of cervical cancer[J]. Reviews in Obstetrics and Gynecology, 2011, 4(Suppl 1): S2.

[10]Arbyn M, Anttila A, Jordan J, et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. —summary document[J]. Annals of Oncology, 2010, 21(3): 448-458.