趙軍教授

北京腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤內(nèi)一科 主任醫(yī)師

ASCO，CSCO會(huì)員

隨著2018年肺癌免疫治療領(lǐng)域多項(xiàng)III期重磅研究結(jié)果的發(fā)布，免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成晚期肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。專注于中國(guó)肺癌人群的一線免疫聯(lián)合化療的研究也在全面布局。百濟(jì)神州的BGB-A317-206研究是一項(xiàng)國(guó)內(nèi)開展較早的針對(duì)肺癌一線免疫聯(lián)合化療的多中心多隊(duì)列二期臨床研究，北京腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤一科參與討論制定并參加了該研究的病例入組觀察。該研究旨在評(píng)估百濟(jì)神州新型抗PD-1單抗替雷利珠單抗（Tislelizumab,BGB-A317）聯(lián)合含鉑類雙藥一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）的療效及安全性。在2018年CSCO年會(huì)上首次揭曉了部分研究結(jié)果，數(shù)據(jù)截至到2018年6月5日。隨著研究數(shù)據(jù)的進(jìn)一步成熟，在今年的ASCO年會(huì)上，我們?cè)俅伟l(fā)布了BGB-A317-206研究的數(shù)據(jù)更新。

替雷利珠單抗，是一款在研的抗PD-1單抗，替雷利珠單抗獨(dú)特的設(shè)計(jì)使之能夠最小化與FcγR的結(jié)合，因而消除抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用，從而避免這種作用引起的T細(xì)胞消耗以及對(duì)抗PD-1抗體療效的削弱。之前的報(bào)道顯示，在晚期實(shí)體瘤患者中替雷利珠單抗具有良好的耐受性和抗腫瘤活性，且II期臨床研究推薦劑量（PR2D）為200 mg IV Q3W。

圖1：替雷利珠單抗的作用機(jī)制

II期臨床研究（NCT03432598）評(píng)估了替雷利珠單抗（200mg Q3W）與以含鉑為基礎(chǔ)的化療方案（Q3W）聯(lián)合用于晚期非小細(xì)胞肺癌中國(guó)患者中的一線治療。所有的患者接受替雷利珠單抗和含鉑雙藥化療（4-6個(gè)周期）直至疾病進(jìn)展。其中，提到的含鉑雙藥化療包括如下：非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者采用培美曲塞與鉑類雙藥化療四個(gè)周期，然后使用培美曲塞進(jìn)行維持治療；鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者分別使用紫杉醇與鉑類的雙藥化療（作為A隊(duì)列）和吉西他濱與鉑類的雙藥化療（作為B隊(duì)列）；小細(xì)胞肺癌的患者采用依托泊苷與鉑類的雙藥化療。研究評(píng)估了以上患者接受治療后的療效、安全性和耐受性等指標(biāo)，其中療效評(píng)估以RECIST v1.1為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤標(biāo)記物PD-L1的檢測(cè)采用VENTANA  PD-L1（SP263）進(jìn)行回顧性檢測(cè)。

圖2：治療方案

截止到2018年10月15日，共54例患者（中位年齡61歲，74%為男性，72%的男性患者有吸煙史或既往吸煙史，31%的患者腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥10%）接受了替雷利珠單抗的治療，其中24例患者仍在接受治療。36例患者達(dá)到確認(rèn)的部分緩解，其中大多數(shù)患者的PR在前兩次評(píng)估中即得到確認(rèn)。49例患者實(shí)現(xiàn)疾病控制，總體人群DCR91%。其他的療效評(píng)估例如PFS尚未成熟。安全性方面：發(fā)生率＞15%的3級(jí)及以上AE有：中性粒細(xì)胞減少（n=25）和貧血（n=9）；而發(fā)生例數(shù)≥2例患者的irAE包括：三碘甲狀腺原氨酸降低、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退和發(fā)熱（各有2例）；鱗狀非小細(xì)胞肺癌A隊(duì)列中有1例患者在治療一個(gè)周期后出現(xiàn)致命性的心肌炎/肌炎；其他的不良事件隨著替雷利珠單抗治療的暫停中斷（n=30）、停止使用（n=4）或者其他適當(dāng)處理后而恢復(fù)。

替雷利珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)鉑類為基準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案用于中國(guó)肺癌患者的一線治療具有良好的耐受性和抗腫瘤活性。（臨床研究編號(hào)：NCT03432598）

表1：患者治療的緩解情況

王潔教授

醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科
主任醫(yī)師，教授，博士后，博士生導(dǎo)師
國(guó)家杰出青年基金獲得者
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
CSCO執(zhí)行委員

醫(yī)療突飛猛進(jìn)的時(shí)代，免疫治療正在改變著肺癌的治療格局，且在各線治療中都扮演著重要角色。未來免疫治療可能成為一種廣譜的、基礎(chǔ)的治療，可以探討各種聯(lián)合治療方案以及更多人群的可能性。其中免疫聯(lián)合化療是免疫聯(lián)合治療用于一線治療的先行者，將免疫與化療相結(jié)合，可以起到延緩免疫耐藥及增強(qiáng)療效的作用，近年來多個(gè)臨床研究不斷有免疫聯(lián)合化療的亮眼數(shù)據(jù)報(bào)道，NCCN指南上推薦免疫聯(lián)合化療作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）及小細(xì)胞肺癌（SCLC）一線的優(yōu)選治療方案且FDA也已批準(zhǔn)了免疫聯(lián)合化療的四項(xiàng)適應(yīng)癥，可見免疫聯(lián)合化療用于肺癌一線治療舉足輕重的地位。

替雷利珠單抗是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)百濟(jì)神州一款在研的抗PD-1人源化單克隆抗體，亮點(diǎn)是對(duì)抗體的Fc段進(jìn)行改造，避免抗體介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）效應(yīng)引起的T細(xì)胞的耗竭，與目前已獲批的PD-1抗體相比具有潛在的創(chuàng)新性。BGB-A317-206這個(gè)II期研究的特點(diǎn)在于我們覆蓋了三個(gè)肺癌類型、4個(gè)隊(duì)列，分別為非鱗NSCLC隊(duì)列，鱗癌A和鱗癌B隊(duì)列，以及SCLC隊(duì)列。截至2018年10月15日，共54 例患者入組，51例患者接受了療效評(píng)估。所有隊(duì)列均觀察到良好的治療反應(yīng)，特別是鱗癌患者數(shù)據(jù)鼓舞人心，聯(lián)合紫杉醇方案組確認(rèn)ORR達(dá)到了80%，非鱗NSCLC隊(duì)列，確認(rèn)ORR為44%；SCLC隊(duì)列，確認(rèn)ORR 77%。生存數(shù)據(jù)PFS計(jì)劃在今年CSCO報(bào)道。從安全性來看，該藥物表現(xiàn)與其他PD-1/PD-L1抑制劑表現(xiàn)類似。不良反應(yīng)主要為輕、中度。大多數(shù)不良事件隨著替雷利珠單抗治療的暫停、終止使用或者其他適當(dāng)處理能夠恢復(fù)?？梢?，替雷利珠單抗聯(lián)合化療取得了初步的亮眼結(jié)果，顯示出良好的應(yīng)用前景，目前，分別針對(duì)肺鱗癌和非鱗非小細(xì)胞肺癌的兩個(gè)驗(yàn)證性的III期臨床研究正在開展中。

對(duì)于免疫治療，未來的研究方向包括：

1）聯(lián)合治療是未來用藥趨勢(shì)，潛力巨大，目前免疫治療的適用人群十分有限，即使是免疫治療有效的這部分患者，單藥治療的有效率也并不盡如人意，聯(lián)合用藥可以擴(kuò)大免疫治療的適應(yīng)癥和適用人群，有效的提高藥物療效。

2）免疫檢查點(diǎn)藥物聯(lián)用開辟新思路，腫瘤可能會(huì)通過多種信號(hào)通路逃逸，涉及多個(gè)免疫檢查點(diǎn)分子，多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，可以增加腫瘤治療效果。

3）免疫治療生物標(biāo)志物亟待完善，免疫治療中，如何篩選獲益人群，預(yù)測(cè)藥物療效，指導(dǎo)臨床用藥至關(guān)重要，生物標(biāo)志物的選擇成為免疫治療的關(guān)鍵因素。

總之，加深對(duì)癌癥免疫治療的了解，通過例如開展免疫聯(lián)合方案的方法或者探索開發(fā)新的腫瘤標(biāo)志物，從而有效擴(kuò)大適用人群，增強(qiáng)腫瘤治療效果，是免疫治療未來重要的發(fā)展方向。

近年隨著人類對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的不斷深入，全球抗腫瘤藥物的研發(fā)進(jìn)入了新的歷史時(shí)期，中國(guó)本土的制藥企業(yè)迅速發(fā)展，為解決中國(guó)患者的用藥問題提供了有力的支持，且百濟(jì)神州作為本土創(chuàng)新生物藥藥企的典范，給醫(yī)生的決策和臨床研究也提供了更廣闊的空間。

【參考文獻(xiàn)】

1. http://abstracts./239/AbstView_239_251557.html.

2. Zhang T, Song X, Xu L et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018 Jul;67(7):1079-1090.