一、肺功能改善的意義

肺功能與慢阻肺患者的臨床癥狀、急性加重風(fēng)險、整體生活質(zhì)量及病死率密切相關(guān)，早診、早治可保護肺功能，延緩其衰退速度，患者可明顯獲益。

文獻報道，F(xiàn)EV₁下降與咳嗽、咳痰、喘息及呼吸困難等癥狀及其加重明顯相關(guān)^[2,3,4,5,6]。FEV₁占預(yù)計值%與慢阻肺評估測試（COPD Assessment Test，CAT）量表和改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難問卷（modified british medical research council，mMRC）評分呈負相關(guān)^[4]?；贓CLIPSE研究人群的慢阻肺進展模型顯示，F(xiàn)EV₁改善可降低中重度患者急性加重的發(fā)生率，F(xiàn)EV₁占預(yù)計值%每增加1%，中度急性加重風(fēng)險降低1.1%，重度急性加重風(fēng)險降低3%^[3]，而且，F(xiàn)EV₁谷值較基線的改善程度越大，患者短暫呼吸困難指數(shù)（transition dyspnea index, TDI）和圣·喬治呼吸問卷（St. George′s Respiratory Questionnaire，SGRQ）評分改善也越明顯^[7]。

肺功能對慢阻肺患者生存期預(yù)測也有一定價值。一項針對老齡人群的多中心研究結(jié)果顯示，F(xiàn)EV₁占預(yù)計值%與慢阻肺患者5、10和15年的病死率呈負相關(guān)^[8]。西班牙一項長達10~15年的隨訪結(jié)果顯示，慢阻肺患者的FEV₁越低，生存期越短；患者FEV₁占預(yù)計值%≤35%的死亡風(fēng)險是FEV₁占預(yù)計值%≥70%人群的6倍^[9]。

慢阻肺早期的肺功能尚有一定的可逆性，故治療越早，氣道可恢復(fù)的程度越大，因此應(yīng)提倡治療前移^[10]。在一項多中心、隨機、雙盲安慰劑對照研究中，我國學(xué)者給予841例肺功能Ⅰ和Ⅱ級輕中度慢阻肺患者噻托溴銨或安慰劑治療并隨訪2年，發(fā)現(xiàn)噻托溴銨治療組FEV₁顯著高于安慰劑組（用藥后FEV₁差異為71~133 ml），F(xiàn)EV₁年下降速率由（51±6）ml/年減少至（29±5）ml/年，提示早期治療可以延緩肺功能的下降速度^[11]。

二、不同治療藥物改善慢阻肺患者肺功能的效果

慢阻肺藥物治療的目標(biāo)是減輕癥狀、減少急性加重發(fā)生、降低疾病的嚴重程度、增加運動耐力、提高患者的整體健康狀態(tài)^[12]。吸入性支氣管舒張劑是慢阻肺癥狀管理的核心藥物。目前慢阻肺的治療藥物主要分為短效M-受體阻斷劑（short-acting anti-muscarinic antagonist, SAMA）或β₂-受體激動劑（short-acting beta2-agonist, SABA）、LAMA或LABA及他們之間的組合藥物SAMA/SABA、LAMA/LABA、ICS/LABA或LAMA/LABA/ICS三聯(lián)制劑等，不同藥物改善肺功能的效果不同。

（一）單藥治療

因為SAMA和SABA療效維持時間短（一般<12 h），除用于偶爾出現(xiàn)呼吸困難的慢阻肺患者或緩解即時癥狀和急救外，慢阻肺創(chuàng)議（GOLD）中一般推薦使用長效LAMA或LABA^[12]。SABA與SAMA改善肺功能的作用差異不明顯^[13]。LAMA與LABA比較，LAMA減少急性加重和改善FEV₁的效果優(yōu)于LABA^[14]，因此臨床上使用的長效支氣管舒張劑多為LAMA。

在一項納入24項研究（21 311例患者）的薈萃分析中，研究者們比較了不同LAMA在改善肺功能方面的差異。結(jié)果顯示所有LAMA的療效均優(yōu)于安慰劑，在用藥12周時，對FEV₁谷值與基線值改善最大的是烏美溴銨^[15]。在一項多中心、隨機、雙盲對照研究中，烏美溴銨與噻托溴銨比較可顯著改善肺功能[治療第85天患者FEV₁谷值較基線的變化分別為154和95 ml，差異為59 ml，95%CI為29~88，P<0.001]^[16]。這一結(jié)果在另一項更大型（74項研究，74 832例患者）的薈萃分析中得到了印證^[17]，但目前我國LAMA類藥物中僅有噻托溴銨上市。

（二）LAMA/LABA和ICS/LABA等雙聯(lián)制劑

GOLD中指出，聯(lián)合使用不同作用機制和作用時間的支氣管舒張劑，與單一支氣管舒張劑藥量相比，可以增加支氣管舒張程度并降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險^[12]。LAMA/LABA或ICS/LABA協(xié)同較單藥改善肺功能的效果更好^[12]。一項對3項研究的匯總分析結(jié)果顯示，初始治療人群（mMRC≥2）在治療第169天時，LAMA/LABA（烏美溴銨/維蘭特羅）與噻托溴銨比較可更大程度改善FEV₁（252 ml，107 ml，差異為146 ml，95%CI為102~189，P<0.001）^[18]。烏美溴銨/維蘭特羅與噻托溴銨維持治療相比，患者呼吸困難癥狀得到顯著改善（TDI較基線改善≥1）的幾率是噻托溴銨的1.78倍^[19]。在SHINE研究中，格隆溴銨/茚達特羅與噻托溴銨、格隆溴銨、茚達特羅單藥和安慰劑比較可明顯改善中重度慢阻肺患者的肺功能，治療26周后，F(xiàn)EV₁谷值與基線值的差異格隆溴銨/茚達特羅組較噻托溴銨提升了80 ml（P<0.001）^[20]。在Tonado研究中^[21]，對于中度至極重度慢阻肺患者，無論是否使用過ICS，噻托溴銨/奧達特羅與噻托溴銨單藥比較可有效改善肺功能；治療第24周時，2項重復(fù)性研究中噻托溴銨/奧達特羅與噻托溴銨治療組的FEV₁谷值與基線值的差異分別為71 ml（95%CI為47~94）和50 ml（95%CI為24~75），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。這些研究結(jié)果均表明LAMA/LABA與單藥和安慰劑相比，改善肺功能的作用更明顯。GOLD中指出，癥狀較重患者的起始治療可選擇LAMA/LABA，對癥狀改善不理想的患者LAMA/LABA是改善癥狀的核心藥物^[12]；而對于血嗜酸粒細胞計數(shù)較高或合并支氣管哮喘的慢阻肺患者，ICS/LABA可以考慮作為起始治療或隨訪用藥^[12]。

一項系統(tǒng)綜述納入了99項研究，包含了約10萬例慢阻肺患者，結(jié)果顯示雙聯(lián)療法比LAMA或LABA單藥治療患者的癥狀改善更明顯；在FEV₁改善方面，LAMA/LABA療效更為明顯^[22]。最近Aziz等^[17]在一項基于74項隨機對照研究（74 832例患者）的薈萃分析中，比較了SAMA、LAMA、LAMA/LABA和ICS/LABA在肺功能改善方面的差異，研究結(jié)果顯示用藥后12和24周，LAMA、LAMA/LABA及ICS/LABA對肺功能的改善作用優(yōu)于安慰劑和SAMA單藥^[17]，除阿地溴銨/福莫特羅之外，所有LAMA/LABA類藥物改善肺功能的作用均優(yōu)于LAMA單藥和ICS/LABA^[17]。另一項Cochrane系統(tǒng)綜述結(jié)果同樣表明，與ICS/LABA相比，LAMA/LABA可更顯著改善用藥前FEV₁并增加SGRQ評分（≥4分），且降低肺炎的發(fā)生率^[23]。另外，就藥物經(jīng)濟學(xué)而言，一項對加拿大、法國、意大利和葡萄牙4國的中重度慢阻肺患者的研究結(jié)果表明，使用LAMA/LABA比ICS/LABA更經(jīng)濟^[24]。

現(xiàn)有的LAMA/LABA雙聯(lián)制劑很多，但對不同LAMA/LABA藥物之間療效比較的研究較少。有學(xué)者嘗試通過薈萃分析比較常用LAMA/LABA藥物療效的差異，結(jié)果顯示，烏美溴銨/維蘭特羅（62.5/25 μg）改善肺功能的有效性最佳，其次為格隆溴銨/茚達特羅（50/110 μg）、噻托溴銨/奧達特羅（5/5 μg）和阿地溴銨/福莫特羅（400/12 μg，中國未上市）^[25]，該結(jié)果需要更多頭對頭的研究結(jié)果支持。目前，烏美溴銨/維蘭特羅是唯一被頭對頭研究比較證實有優(yōu)勢的LAMA/LABA^[26]。一項納入多癥狀中度慢阻肺患者（50%≤舒張后FEV₁占預(yù)計值%≤70%，且mMRC≥2，同時研究全程不接受含ICS治療方案）的多中心、隨機、開放標(biāo)簽、每期8周的交叉研究結(jié)果顯示，烏美溴銨/維蘭特羅與噻托溴銨/奧達特羅相比，達到優(yōu)勢分析終點時，F(xiàn)EV₁改善更明顯（180 ml，128 ml，95%CI為28~77 ml，P<0.001），其中谷值平均改善多達52 ml^[26]。A2349和A2350是兩項重復(fù)隨機、雙盲、主動控制的交叉研究，比較了格隆溴銨/茚達特羅與烏美溴銨/維蘭特羅對中重度氣流受限慢阻肺患者的治療效果。治療12周時，非劣性分析結(jié)果顯示，格隆溴銨/茚達特羅組FEV₁曲線下面積（FEV₁AUC_0-24h）較基線改善程度小于烏美溴銨/維蘭特羅，未達到非劣性終點[A2349研究中的差異為-11.5 ml（95%CI為-26.0~-3.8）；A2350研究中的差異為-18.2 ml（95%CI為-34.2~-2.3）]^[27]。在已宣布的格隆溴銨/富馬酸福莫特羅與烏美溴銨/維蘭特羅的頭對頭研究中，接受格隆溴銨/富馬酸福莫特羅治療的中度至極嚴重慢阻肺患者的FEV₁峰值沒有表現(xiàn)出優(yōu)效，F(xiàn)EV ₁谷值也未表現(xiàn)出非劣效。

（三）LAMA/LABA/ICS三聯(lián)制劑

盡管三聯(lián)制劑在中國還沒有上市，但在國際上已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注。IMPACT研究納入了10 355例CAT≥10、FEV₁占預(yù)計值%<50%、近1年發(fā)生≥1次中至重度急性加重或FEV₁預(yù)計值在50%~80%且近1年發(fā)生≥2次中至重度急性加重的患者。隨訪52周時，三聯(lián)復(fù)合制劑糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅對改善肺功能、減少急性加重、降低治療過程中的全因病死率均優(yōu)于其成分的LABA/LAMA和ICS/LABA雙藥治療，但作者指出，與烏美溴銨/維蘭特羅相比，三聯(lián)制劑組肺炎的發(fā)生率更高^[28]。在納入癥狀且有急性加重風(fēng)險的慢阻肺患者的FULFIL研究中，治療24周時，與ICS/LABA（布地奈德/福莫特羅）比較，三聯(lián)復(fù)合制劑糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅可以明顯改善FEV₁谷值的作用更明顯、圣·喬治呼吸問卷評分，可以明顯降低急性加重發(fā)生的風(fēng)險^[29]，該研究同時還比較了我國患者與其他國家患者及總體意向治療人群的獲益情況。與ICS/LABA相比，LAMA/LABA/ICS可更大程度改善我國患者的肺功能（FEV₁谷值平均差異高達195 ml），顯示了LAMA/LABA/ICS在慢阻肺治療中的前景^[29]。

GOLD 2019中已將2種LAMA/LABA/ICS三聯(lián)藥物列為慢阻肺患者常用的維持藥物^[12]。因此，對于隨訪不理想的患者，尤其是急性加重發(fā)生控制不佳的患者，可考慮選擇LAMA/LABA/ICS，但考慮到ICS的不良反應(yīng)，選用三聯(lián)藥物時需要綜合考慮血嗜酸細胞計數(shù)和患者的急性加重風(fēng)險（嗜酸細胞≥300或嗜酸細胞≥100且發(fā)生≥2次重度急性加重/1次住院時推薦），并嚴密監(jiān)測患者的臨床癥狀^[12]。

三、總結(jié)和展望

肺功能是判斷呼吸氣流受限的客觀指標(biāo)，在慢阻肺診斷、病情進展、預(yù)后評估等方面均有重要的臨床參考價值，并與慢阻肺患者的癥狀表現(xiàn)、急性加重的發(fā)生率、生存質(zhì)量和生存期均密切相關(guān)，爭取更早、更大程度地改善患者肺功能可以延緩病情進展，取得更佳的臨床療效。

不同的治療慢阻肺的藥物對改善肺功能的療效可有一定區(qū)別?？傮w而言，在肺功能改善方面，三聯(lián)優(yōu)于雙聯(lián)，雙聯(lián)優(yōu)于LAMA或LABA單藥。LAMA/LABA/ICS對肺功能的改善程度最大，但可能引發(fā)肺炎。最新版GOLD中推薦，以嗜酸粒細胞計數(shù)為生物標(biāo)志物來指導(dǎo)三聯(lián)制劑的應(yīng)用。

LAMA/LABA是改善慢阻肺患者臨床癥狀的核心藥物，在除三聯(lián)制劑之外的所有藥物中，LAMA/LABA對肺功能改善的療效最好，且與ICS/LABA相比，在藥物經(jīng)濟學(xué)方面也有優(yōu)勢，將逐漸成為目前慢阻肺治療中的主流藥物。

需注意的是，肺功能改善雖與癥狀改善、急性加重次數(shù)減少和生存期延長密切相關(guān)，但并不能完全等同。

與ICS/LABA相比，LAMA/LABA可進一步改善肺功能、呼吸困難和生命質(zhì)量。在減少急性加重方面，對于低風(fēng)險的患者（近1年發(fā)生<2次中度急性加重，無重度急性加重），各項研究結(jié)果均證實LAMA/LABA優(yōu)于ICS/LABA，但對于高風(fēng)險患者（近1年發(fā)生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重），兩者的療效差異有待進一步研究^[12]。

總而言之，藥物對不同患者人群肺功能的改善作用有所區(qū)別，期待隨著藥物品類的增多，我國慢阻肺患者可以個體化治療為原則，更加合理選擇相應(yīng)的藥物，改善肺功能及臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。