編譯：oyasimi

來源：腫瘤資訊

在ER+/HER2-乳腺癌中，PI3K/AKT通路常被異常激活，該通路中的PIK3CA，PIK3R1等基因存在高頻突變，近年來國內(nèi)外的學(xué)者致力于繪制乳腺癌中的PI3K通路圖譜。本文主要介紹了Luen等人對BIG1-98研究進(jìn)行了再分析，通過測序，對PI3K通路進(jìn)行了研究，并就PIK3CA突變這一生物標(biāo)志物的來處與歸處進(jìn)行了分析與探討。2018ASCO，PIK3CA突變靶向藥物Taselisib的III期臨床試驗公布了陽性結(jié)果，在這個背景下，對PIK3CA突變作為生物標(biāo)志物的價值進(jìn)行重新思考，顯得尤為重要。

尚無明確生物標(biāo)記物可用于指導(dǎo)乳腺癌的AI治療策略選擇

輔助內(nèi)分泌治療是I-III期激素受體陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。輔助內(nèi)分泌的治療目的為改善患者的DFS與提高患者OS，具體治療策略因人而異，包括5-10年三苯氧胺（TAM），5-10年的芳香化酶抑制劑（AI），或三苯氧胺2-5年后序貫3年或以上的芳香化酶抑制劑。臨床試驗證明AI聯(lián)合TAM對比AI僅獲得較小的 DFS獲益。因此，指南多推薦AI作為絕經(jīng)后乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療選擇，絕經(jīng)前的高危乳腺癌也可考慮AI聯(lián)合卵巢抑制的方案。

在對輔助內(nèi)分泌治療研究的過程中，發(fā)現(xiàn)了一些具有較好預(yù)測價值的生物標(biāo)志物，如激素受體表達(dá)狀態(tài)等，在內(nèi)分泌策略選擇中還需考慮絕經(jīng)狀態(tài)、骨骼健康和并發(fā)癥等因素。但還未發(fā)現(xiàn)對內(nèi)分泌策略選擇有明確指導(dǎo)作用的生物標(biāo)志物。

BIG1-98研究的再分析

BIG1-98試驗將8010例絕經(jīng)后HR+乳腺癌隨機化后分入4個5年治療組，分別予以三苯氧胺，來曲唑，三苯氧胺序貫來曲唑，來曲唑序貫三苯氧胺的治療，該試驗對初始接受三苯氧胺及初始接受來曲唑的兩組人群進(jìn)行了對比，中位隨訪時間為8.1年，隨訪期間出現(xiàn)841例復(fù)發(fā)，5年DFS在初始使用來曲唑的乳腺癌中顯著提高（84% vs. 81.4%; HR 0.81; 95%CI, 0.70-0.93,P=0.003）。

近期，Luen及其同事對BIG1-98進(jìn)行了二次分析，主要目的是研究驅(qū)動性突變與絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌療效的關(guān)聯(lián)；同時，對PIK3CA編碼的磷脂酰肌醇-3-激酶復(fù)合物的p110-亞基中的突變進(jìn)行評估，探究其在來曲唑獲益中的預(yù)測價值。研究者對BIG1-98隊列進(jìn)行抽樣，預(yù)估在納入人群中復(fù)發(fā)事件350例（10%），抽樣比為0.10，約納入700例病人，計算HR以描述基因突變與無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存間隔的關(guān)系。

在BIG1-98試驗中8010名患者中，7329例ER陽性，2706例患者的手術(shù)標(biāo)本為石蠟包埋固定，可用于DNA檢測，在整體隊列中，抽樣選擇938例患者，共有764個樣本可用于測序，538個樣品測序成功，包括140例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的樣本。中心實驗室對這些樣本進(jìn)行了測序。

測序結(jié)果將研究者的視線集中在19個驅(qū)動性突變上，包括基因突變及拷貝數(shù)改變等，這部分突變的頻率在5%以上，每個標(biāo)本中位出現(xiàn)4個突變。這些基因突變的出現(xiàn)頻率與既往在luminal型乳腺癌中的研究保持一致。PIK3CA是最為常見的基因突變，突變率為49%，與遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)顯著相關(guān)（HR, 0.57; 95%CI, 0.33-0.85; P=.006），其次為TP53突變，11q13和8p11的擴增。驅(qū)動性突變的數(shù)量也是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的危險因素之一。在多因素分析發(fā)現(xiàn)，11q13和8p11的擴增為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的獨立影響因素，PIK3CA及TP53突變并非獨立影響因素。此外，患者PIK3CA為激酶或螺旋結(jié)構(gòu)域突變的，來曲唑的療效更顯著優(yōu)于三苯氧胺（n=114; HR, 0.18; 95% CI, 0.06-0.50）,而那些并非此類突變的患者，來曲唑的優(yōu)效性有所下降（n=0.184;HR 1.26; 95%CI, 0.65-2.45），兩者間存在統(tǒng)計學(xué)差異，P=.002。

聚焦PIK3CA突變

PIK3CA突變是腫瘤中廣泛存在的基因突變。與luminal B型乳腺癌（32%）相比，luminal A型乳腺癌（49%）中PIK3CA突變更為常見，約80-90%的PIK3CA突變?yōu)槁菪蚣っ附Y(jié)構(gòu)域的熱點突變。這些突變已在多個癌種中被認(rèn)為是功能激活性突變。

在Luen等人的研究中，采用st.Gallen分型標(biāo)準(zhǔn)而非基因表達(dá)譜標(biāo)準(zhǔn)，這樣的標(biāo)準(zhǔn)更貼近臨床，免疫組化在臨床也更常見；然而CLIA腫瘤分型標(biāo)準(zhǔn)也值得重視，因為其所報告的PI3KCA突變與患者預(yù)后是密切相關(guān)的。

Luen等人同時嘗試建立PIK3CA突變與ki-67的聯(lián)系，ki-67常作為乳腺癌分子分型的依據(jù)及影響內(nèi)分泌治療療效的因素。擬合ki-67后，PIK3CA仍然與預(yù)后有關(guān)（P=0.03），這預(yù)示著PIK3CA突變?yōu)楠毩⒂趉i-67的影響因素。

PIK3CA作為輔助內(nèi)分泌治療的預(yù)后及預(yù)測因素的具體機制仍未完全揭開，雖然在臨床前模型中已經(jīng)探究了其突變的功能，但在實驗室模型中認(rèn)為PIK3CA預(yù)示著較差的預(yù)后。然而，鑒于PIK3CA突變高發(fā)于luminal型乳腺癌，而內(nèi)分泌治療對luminal型乳腺癌有極好的療效，因此，認(rèn)為未經(jīng)內(nèi)分泌治療的PIK3CA突變?nèi)橄侔╊A(yù)后更差也是合理的。AI的使用早于PIK3CA突變的發(fā)現(xiàn)，混淆了PIK3CA對預(yù)后的影響。隨著對PIK3CA突變研究的深入開展，該突變越來越被認(rèn)為是內(nèi)分泌治療的生物標(biāo)志物。迄今為止，對于PIK3CA突變的前瞻性研究仍是大片空白，僅有的一項前瞻性研究顯示，317名接受AI新輔助內(nèi)分泌治療的患者，PIK3CA突變率為41.3%，但與新輔助療效及ki-67改變均無顯著相關(guān)性。

PIK3CA突變的再思考

為何某些特定的PIK3CA突變在PIK3CA突變中占據(jù)大多數(shù)也未得到很好的解釋，不同PIK3CA突變類型影響預(yù)后的機制也尚不清楚。發(fā)生率較低的PIK3CA突變因為樣本量小等原因很大程度上導(dǎo)致了其結(jié)果被過度解讀。此外，為何激酶結(jié)構(gòu)域突變在乳腺癌及其他癌種中的預(yù)后影響是相反的原因也尚需研究。

那么對于BIG1-98再分析的結(jié)果，我們該如何解讀？在臨床實踐中，對于大多數(shù)絕經(jīng)后的乳腺癌，高危絕經(jīng)前乳腺癌，均推薦AI，接受TAM的乳腺癌患者常為具有較低的腫瘤負(fù)荷或不能耐受AI的患者。PIK3CA能否作為生物標(biāo)志物前瞻性地應(yīng)用到臨床實踐中仍然存在許多障礙。同樣，TP53突變、11q13和8p11擴增能否作為改變內(nèi)分泌治療策略選擇的參考這個問題，也值得更多的思考。

在輔助內(nèi)分泌的核心問題上，過早的使用PIK3CA突變等生物標(biāo)志物作為預(yù)測指標(biāo)是不成熟的，同時，不同內(nèi)分泌策略產(chǎn)生的不良反應(yīng)差異也并非微不足道。確定特定基因突變的存在后同時結(jié)合臨床病理特征對患者的綜合管理進(jìn)行指導(dǎo)的研究仍需進(jìn)一步開展。在內(nèi)分泌治療中，面向特定生物標(biāo)志所產(chǎn)生的靶向藥物，例如CDK4/6抑制劑，mTOR抑制劑等，可能才是生物標(biāo)志物相關(guān)研究的最終歸處。

參考文獻(xiàn)

1. Stearns V, Park B. PIK3CA Mutations in Hormone Receptor-Positive Breast Cancers: PIKing Biomarkers to Inform Adjuvant Endocrine Therapy Decisions. JAMA Oncol 2018.

責(zé)任編輯：腫瘤資訊-賈老師