天才的大腦，敏銳的智慧，能讓大師與明槍暗箭口誅筆伐斗爭終生。但外敵攻不破的東西，往往是會從內(nèi)部被攻破的，特洛伊城如此，李敖也如此。腦瘤，讓一生桀驁不馴的大師駕鶴西去了。

據(jù)說李敖從被確診到離世不過一年，這倒是符合絕大多數(shù)人的固有印象——腦子里長瘤，肯定要命啊。但這種固有印象并不太符合事實，因為顱腦腫瘤其實是一種良性偏多的腫瘤，在美國，惡性腦瘤只占全部腦瘤發(fā)病的三分之一[1]。

其實顱腦腫瘤整體的五年生存率達(dá)到35%，在美國與胃癌基本相當(dāng)

（圖片來源：麻省理工學(xué)院）

但惡性腦瘤里面卻有一半，屬于一種兇殘程度勝過“癌中之王”胰腺癌的癌癥——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma）。要是給形形色色的癌癥搞個金庸武俠世界那樣的戰(zhàn)力排名，它大概就是癌癥當(dāng)中的掃地僧吧。

敵人越強(qiáng)大，就越有了解的必要，知己知彼，才能百戰(zhàn)百勝嘛。恰好5月份是腦腫瘤宣傳月，奇點糕就帶各位仔細(xì)解讀一下膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的“殺手檔案”吧。

不是“世外高人”，是真·癌中之王

看一種癌癥有多致命，當(dāng)然要看生存率數(shù)據(jù)。胰腺癌8%的五年生存率已經(jīng)夠嚇人了，但比起膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，它還得往后站站——5年生存率5.6%，惡性腫瘤中最低的數(shù)字，冰冷而恐怖[1]。

當(dāng)然，這個生存率是按照癌癥的組織學(xué)分類進(jìn)行的

要不是因為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)病率偏低，屬于罕見癌癥的范疇，“癌中之王”的名號早就易主了。但是，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種發(fā)病風(fēng)險隨年齡增長而升高的疾病，隨著全球人口老齡化，它可能很快就不再罕見了。

患者被確診膠質(zhì)母細(xì)胞瘤之后的生存期，一般只有13-15個月[2]，生存超過10年的患者只有不到1%。這已經(jīng)夠殘酷了，但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤還有同樣無情的一面：患者想要有尊嚴(yán)有質(zhì)量地活過余生，幾乎是一件不可能完成的任務(wù)。

大腦，這個控制各種重要功能的中樞里面多了個腫瘤，影響不明顯才是怪事。麻木無力、不能視物、情緒異常、記憶減退甚至是癲癇[3]，這些癥狀里面挑出一個都會嚴(yán)重影響生活，別說一起出現(xiàn)了。

而且這種負(fù)擔(dān)，還不止會壓到患者身上。隨著病情進(jìn)展，患者多數(shù)生活會無法自理，需要他人來照料，情緒和性格改變這些癥狀的影響，還很可能對患者和護(hù)理者雪上加霜，導(dǎo)致“一人患病，拖垮一家”。

照料患者是義務(wù)，但義務(wù)也會很痛苦

（圖片來源：哈佛大學(xué)）

冷酷無情的殺手，按說應(yīng)該是天怒人怨，人人喊打才對。但面對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，整個醫(yī)學(xué)界都有一種“有心殺賊，無力回天”的感覺。這又是怎么一回事呢？

難攻不落之城

醫(yī)學(xué)界對抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，多年來一直是以手術(shù)切除為主，再結(jié)合放療和化療的綜合治療模式[4]。但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤要是這么好對付，患者的5年生存率，就不會一直停在觸目驚心的5%了。

手術(shù)刀畢竟殺不盡每一個癌細(xì)胞，幾乎所有的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，在手術(shù)和綜合治療后都會復(fù)發(fā)[5]。別的癌癥復(fù)發(fā)，換個化療方案也許能再戰(zhàn)，但化療藥物面對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，簡直是屢戰(zhàn)屢敗。

通過血腦屏障、穿透致密的細(xì)胞外基質(zhì)到達(dá)腫瘤部位，對化療藥物就是巨大的挑戰(zhàn)[6-7]，而且膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的癌細(xì)胞，天生還有各種抵抗治療的機(jī)制，比如專門把化療藥排出細(xì)胞外，不讓化療藥起效的蛋白等。

因此直到今天，能用到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的化療藥，也只有替莫唑胺、洛莫司汀等寥寥幾種[3]，看著都寒酸。就連大紅大紫的免疫治療，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療上也是連連碰壁。

想打倒膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，要對付的可遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止癌細(xì)胞

（圖片來源：Nature Review Clinical Oncology）

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是典型的“冷腫瘤”，腫瘤微環(huán)境里存在很強(qiáng)的免疫抑制狀態(tài)，免疫細(xì)胞難以浸潤，即使得到激活，抗腫瘤的免疫反應(yīng)也不強(qiáng)。不管是PD-1/L1抑制劑、CAR-T療法、腫瘤疫苗還是溶瘤病毒，都沒交出什么亮眼的成果[8]。

跟肺癌這種治療有手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫一堆選擇，都快湊齊滅霸寶石的癌種相比，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療，還基本停留在手術(shù)+放化療三駕馬車的時代……等等，這句話似乎有點兒不嚴(yán)謹(jǐn)，因為有一種靶向藥可以用呢。

這種靶向藥，就是故事相當(dāng)精彩的貝伐珠單抗（安維?。?，它在2017年獲得了FDA的完全批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。安維汀是靠著什么，成為了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤靶向治療的“獨苗”呢？

難攻不落之城，總歸會被攻克的

（圖片來源：明尼蘇達(dá)大學(xué)）

小勝利背后的大學(xué)問

精準(zhǔn)打擊的靶向治療，當(dāng)然早就被醫(yī)生們想到用來對付膠質(zhì)母細(xì)胞瘤了，但想到不等于能做到。想要精確打擊，就需要精確制導(dǎo)的目標(biāo)，還有可用的彈藥。

著名的癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）在2006年啟動，選中的頭一個目標(biāo)就是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但分析結(jié)果卻讓人失望——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的核心信號通路和基因表達(dá)，多數(shù)還不能靶向治療[9-10]。

少數(shù)可用的靶點，治療探索也不順利，比如靶向EGFR治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤就栽了不少跟頭[11]。不過，安維汀在美國獲批上市后不久，就有人提出用它來進(jìn)攻膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，并且還在臨床上取得了不錯的初步效果[12]。

安維汀見效的原因并不復(fù)雜：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有著極強(qiáng)的生成新血管的能力，而安維汀靶向的目標(biāo)VEGF，正是血管生成過程中的關(guān)鍵調(diào)控分子[13]。

原理不復(fù)雜的事兒有很多，但見效可不那么容易

（圖片來源：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）

2009年，基于兩項II期臨床試驗中20-25%的客觀緩解率（ORR），FDA有條件地批準(zhǔn)了安維汀在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用[14]。這也反映了當(dāng)時臨床上對新療法的需求有多迫切，讓素來鐵面的FDA不等III期試驗，就亮了綠燈。

安維汀的獲批，打破了復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤靶向治療的僵局，給很多無藥可救的患者帶來了新的選擇。當(dāng)然安維汀并沒有止步于此，獲批不久之后，聯(lián)合治療試驗就上馬了。

2011年啟動的EORTC 26101試驗，就給安維汀配上了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中常用的二線化療藥洛莫司汀當(dāng)搭檔。總體生存期（OS）是試驗的主要終點，但無進(jìn)展生存期（PFS）、患者生活質(zhì)量和神經(jīng)認(rèn)知功能等許多指標(biāo)也在考量之內(nèi)。

腦瘤治療的臨床試驗，往往要有五六項次要終點

（圖片來源：National Ovarian Cancer Coalition）

試驗結(jié)果顯示，安維汀+洛莫司汀的聯(lián)合治療組，患者9.1個月的OS并沒有比洛莫司汀單獨治療的8.6個月顯著延長，但在次要終點之一的PFS上，聯(lián)合治療的4.2個月卻明顯高過洛莫司汀的1.5個月[16]。

根據(jù)延長PFS的效果，FDA在2017年正式全面批準(zhǔn)聯(lián)合方案，用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。這有點類似靶向EGFR的一代藥物在肺癌治療中的情況，當(dāng)治療難度大時，延緩病情進(jìn)展讓患者獲益，就已經(jīng)相當(dāng)不易啦。

聯(lián)合治療在延長PFS的同時，沒有以患者的生活質(zhì)量和認(rèn)知功能下降為代價。而從糖皮質(zhì)激素的用量來看，聯(lián)合治療組51.0%的患者用量至少可以減少50%，23.1%可以停止使用，而單藥治療組分別為25.7%和12.2%[16]。

這些數(shù)字在臨床醫(yī)生的眼中可很有價值，因為醫(yī)生們往往需要動用糖皮質(zhì)激素，來給膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者緩解癥狀，激素用得少了，說明患者的癥狀在安維汀加入之后，被控制得更好了，生活質(zhì)量能更長時間保持相對的穩(wěn)定。

穩(wěn)定住質(zhì)量，對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療就不容易了，總比手術(shù)強(qiáng)

（圖片來源：美國癌癥協(xié)會）

對于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者來說，保持無進(jìn)展生存期的生活質(zhì)量和認(rèn)知能力至關(guān)重要。面對這種久攻不破的極惡性腫瘤，如何讓患者在家屬的陪伴下，獲得更有尊嚴(yán)，更少痛苦的生存是臨床醫(yī)生最關(guān)注的點之一。

延緩病情進(jìn)展，保持生活質(zhì)量，兩大優(yōu)勢讓安維汀+洛莫司汀的聯(lián)合治療方案，被列入了美國NCCN、歐洲EANO/ESMO等多個權(quán)威的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療指南，作為復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的常用，甚至是首選療法[17]。

當(dāng)然，這種小勝利還不意味著安維汀會就此止步，尤其是在免疫治療、抗體偶聯(lián)藥物等全新治療選擇涌現(xiàn)的今天，經(jīng)典的安維汀也許還能亮出意想不到的良好效果，這就有待臨床探索的進(jìn)一步深化了。

努力不一定成功，但不努力一定會失敗的，最致命的腦瘤總有一天會被攻克，有安維汀這樣的前赴，才能讓后繼者站在巨人的肩膀上闖出未來啊。