2019年5月31日-6月4日，一年一度的美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會在芝加哥召開，南京鼓樓醫(yī)院泌尿外科青年醫(yī)生張順受郭宏騫教授委派參與此次盛會。ASCO成立于1964年，是全球規(guī)模最大、最具影響力的腫瘤專業(yè)學(xué)術(shù)組織，致力于腫瘤的預(yù)防、治療及患者生活質(zhì)量的改善。其會員覆蓋全球100多個國家，包括來自腫瘤學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域的40000多名醫(yī)療護(hù)理專家。每年六月初，ASCO年會均在美國中部城市芝加哥舉行，探討腫瘤學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展。本屆參會人數(shù)超過40000名，共有2450多篇會議報道和壁報交流，另外有2500多篇摘要在線發(fā)布。

ASCO內(nèi)容主要分布在消化、呼吸、血液等腫瘤領(lǐng)域，泌尿系腫瘤所占比例相對較小。除了大家最常關(guān)心的OS、PFS等，大會同樣會花精力去關(guān)注和聚焦患者的生存質(zhì)量、不良反應(yīng)等。本次大會的主題“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient（關(guān)心每一位患者，向每位患者學(xué)習(xí)）”也突出了這一點。限于醫(yī)療環(huán)境和醫(yī)患供需的嚴(yán)重失衡，國內(nèi)的醫(yī)務(wù)工作者往往會忽略這些。讓我們懷著對生命的尊重：To Cure Sometimes，To Relieve Often，To Comfort Always。

會議于當(dāng)?shù)貢r間5月31日下午開始，首日日程泌尿外科方面僅涉及到前列腺癌領(lǐng)域。下面，就讓我們來看看有哪些精彩內(nèi)容吧！

1.TITAN研究：結(jié)果喜人

Apalutamide是楊森的第二代抗雄激素藥物，可強(qiáng)效抑制AR活化、核轉(zhuǎn)位、與共激活因子的結(jié)合和AR介導(dǎo)的基因表達(dá)。   

TITAN研究旨在確定ADT 聯(lián)合APA（Apalutamide）能否更有效地改善 mCSPC 受試者的總生存期（OS）或影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）。方法：在這項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3期研究中，將mCSPC受試者按Gleason評分、既往多西他賽的使用情況和地區(qū)等進(jìn)行分層，然后隨機(jī)分配（1：1）至APA（240 mg / d）或安慰劑組（PBO）。所有患者都接受了持續(xù)的ADT。主要終點是rPFS和OS。首次計劃的OS中期分析發(fā)生在約50％的預(yù)期事件之后。結(jié)果：525例患者隨機(jī)分配至APA，527例隨機(jī)分配至PBO。基線情況：中位年齡為68歲; 8％的患者有過局部治療; 11％使用過多西紫杉醇；63％為高瘤負(fù)荷，37％為低瘤負(fù)荷。中位隨訪時間為22.6個月，66％的APA和46％的PBO患者仍在接受治療。APA顯著改善rPFS（HR，0.48; 95％CI，0.39-0.60; p<0.0001），死亡或放射學(xué)進(jìn)展風(fēng)險降低了52％，且在所有分析的亞組中均觀察到了獲益。PBO組中位rPFS為22.1 mos，APA組尚未達(dá)到。

APA的OS也顯著改善（HR，0.67; 95％CI，0.51-0.89; p = 0.0053），死亡風(fēng)險降低了33％。兩組均未達(dá)到中位OS。

APA組的化療開始時間也顯著延遲（HR，0.39; 95％CI，0.27-0.56; p<0.0001）。3或4級不良事件（AEs）（42％APA，41％PBO）的發(fā)生率相似，由AE引起的停藥率（8％APA，5％PBO）較低。結(jié)論：mCSPC的患者，包括高瘤負(fù)荷、低瘤負(fù)荷以及之前使用過多西紫杉醇患者，使用ADT聯(lián)合APA可以顯著改善rPFS和OS，其安全性是可接受的。

本次研究結(jié)果也同步發(fā)表在The New England Journal of Medicine 。

對參與其中研究的小編來說，能在大會現(xiàn)場聽到如此出色的研究結(jié)果，內(nèi)心還是很激動的。

在美國，Apalutamide (Erleada)于2018年2月獲批，用于治療存在高轉(zhuǎn)移風(fēng)險的非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。此次批準(zhǔn)，使Erleada成為全球首個治療nmCRPC的藥物。在歐盟，Erleada于2019年1月獲批相同的適應(yīng)癥。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于5月29日正式公布了Apalutamide等26個無異議的品種作為第二批臨床急需境外新藥品種。Apalutamide (Erleada) 本次因在非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（NMCRPC）中臨床優(yōu)勢明顯，獲得CDE的認(rèn)可。按照相關(guān)規(guī)定，Apalutamide 被列入臨床急需境外新藥名單，可直接提出上市申請，CDE建立專門通道并在6個月內(nèi)完成技術(shù)審評。

距離國內(nèi)上一個前列腺癌藥物治療的“利器”--醋酸阿比特龍上市已經(jīng)過去了四年。令人欣慰的是，最快今年年底，Apalutamide的上市將會讓泌尿科和腫瘤科醫(yī)生又多一個強(qiáng)有力的抗癌武器，而廣大患者也會多一份選擇和希望。

2.Alliance A031201研究：

出乎意料

本研究是對比恩雜魯胺與恩雜魯胺+阿比特龍和潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的III期臨床試驗

方法：根據(jù) PCWG 2標(biāo)準(zhǔn)證實存在進(jìn)展，排除既往使用過恩雜魯胺或阿比特龍治療或在mCRPC使用紫杉烷的患者，然后按1：1隨機(jī)分配至恩雜魯胺或恩雜魯胺+阿比特龍，保持ADT治療。主要終點是OS，次要終點包括rPFS和治療PSA下降。結(jié)果：2014年1月至2016年8月期間，恩雜魯胺組為657名，恩雜魯胺+阿比特龍組為654名。15.6％的患者為高風(fēng)險，35.3％為中度風(fēng)險，48.1％為低風(fēng)險。中位OS分別為33.6 mo（95％CI 30.5-36.4）和32.7 mo（29.9-35.4），p = 0.53。

50％的PSA下降率為80％和76.5％。

3-5級不良事件分別為55.6％和68.8％。由于不良事件引起的治療中斷發(fā)生率分別為5％和12％，退出率分別為5％和13％，進(jìn)展或死亡率分別為57％和48％。結(jié)論：醋酸阿比特龍加入恩雜魯胺不會延長mCRPC患者的生存期。該組合比單用恩雜魯胺產(chǎn)生更多的AE。

在今年 ASCO-GU我們報道了來自意大利圣基亞拉醫(yī)院的Orazio Caffo教授CHEIRON研究的初步結(jié)果。它是恩雜魯胺聯(lián)合多西他賽治療mCRPC的Ⅱ期隨機(jī)臨床研究，初步結(jié)果顯示恩雜魯胺聯(lián)合多西他賽較單用多西他賽顯著改善疾病控制率，但同樣不能提高OS。

隨著藥物選擇越來越多，大家都在不斷嘗試聯(lián)合治療以期更好的治療效果。目前幾項恩雜魯胺聯(lián)合阿比特龍或多西他賽治療mCRPC臨床試驗的初步結(jié)果都提示不能顯著延長OS。隨著越來越多臨床研究的關(guān)注，也許在亞組分析的特定人群中能取得 “意料之中”的結(jié)果。

3.TOPARP-B研究：靶向時代已經(jīng)來臨

Olaparib（奧拉帕尼）是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的抑制劑。目前已被批準(zhǔn)用于治療BRCA基因突變的卵巢癌。這種藥物被認(rèn)為對于DNA修復(fù)相關(guān)基因缺陷引起的癌癥有著良好作用。

既往TOPARP-A的單臂臨床研究結(jié)果，證實了奧拉帕尼在經(jīng)化療后多線治療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者（尤其是有DNA修復(fù)缺陷患者）的初步療效和安全性。

TOPARP-B試驗：奧拉帕尼治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌攜帶DNA損傷修復(fù)缺陷患者的2期隨機(jī)試驗研究方法：對紫杉醇化療≥1次后mCRPC進(jìn)展的任何DDR基因的改變的患者以1:1隨機(jī)分配至400mg或300mg奧拉帕尼BID，旨在排除任一組中≤30％的緩解率（RR）。主要終點RR定義為放射學(xué)緩解（RECIST 1.1）和/或PSA50％下降和/或循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）計數(shù)轉(zhuǎn)換（Cellsearch系統(tǒng)；≥5至<5），4周后確認(rèn)。次要終點包括無進(jìn)展生存期（PFS），耐受性。研究結(jié)果：92名患者接受治療且主要終點可評估（70名RECIST可評估；89名PSA50％可評估；55名CTC可評估）。所有患者在ADT后疾病進(jìn)展； 99％為多西他賽后，90％為阿比特龍/恩雜魯胺，38％為卡巴他賽后。

400mg組中的總RR為54％（95％CI 39%~69％，達(dá)到主要終點的閾值），300mg組中總RR為37％（95％CI 23%~53％）。中位隨訪時間為17.6個月，整體中位PFS（mPFS）為5.4個月。亞組分析表明，每個基因突變的應(yīng)答率為：BRCA1/2 80％（24/30；mPFS 8.1個月）; PALB2 57％（4/7；mPFS 5.3個月）; ATM 37％（7/19；mPFS 6.1個月）; CDK12 25％（5/20；mPFS 2.9個月）;其他[ATRX，CHEK1，CHEK2，F(xiàn)ANCA，F(xiàn)ANCF，F(xiàn)ANCG，F(xiàn)ANCI，F(xiàn)ANCM，RAD50，WRN] 20％（4/20；mPFS 2.8個月）。在BRCA1/2（22/30； 73％）和PALB2（4/6；67％）亞組中觀察到最高的PSA50％應(yīng)答率。

研究結(jié)論：奧拉帕尼對存在DDR基因缺陷的mCRPC具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，對BRCA1/2異常腫瘤最敏感。

盡管mCRPC的治療有了一些令人矚目的進(jìn)展，但是迄今為止仍沒有針對前列腺癌不同分子亞型的特異性治療運(yùn)用于臨床。奧拉帕尼的出現(xiàn)或許可以使前列腺癌在精準(zhǔn)藥物治療的道路上邁出具有現(xiàn)實意義的一步。小編覺得“何時”進(jìn)行前列腺癌基因檢測會在不久的將來取代 “是否”進(jìn)行基因檢測成為大家討論的話題。

4.TAXOMET研究：二甲雙胍的跨界之旅

二甲雙胍是應(yīng)用廣泛的降糖藥，除了降血糖的作用，還被逐步發(fā)現(xiàn)在抗衰老、抗腫瘤等方面作用。一些回顧性隊列研究表明，二甲雙胍可降低前列腺癌發(fā)生率和死亡率，添加二甲雙胍可以增強(qiáng)mCRPC患者的多西他賽化療的療效。那二甲雙胍的泌尿跨界之旅順利嗎？

一項前瞻性多中心隨機(jī)對照Ⅱ期研究TAXOMET，比較多西他賽聯(lián)合二甲雙胍與多西他賽聯(lián)合安慰劑治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC），主要研究終點為PFS反應(yīng)率（≥50%降低），次要研究終點包括客觀緩解率（ORR）、PFS、OS、毒性和生活質(zhì)量（QoL）。研究共納入99例患者，二甲雙胍聯(lián)合組和對照組沒有觀察到區(qū)別，其中PSA反應(yīng)率兩組均為72%，ORR均為28%，臨床或生物學(xué)中位PFS，兩組分別為7.3個月和5.8個月，P=0.848，中位OS兩組分別24.2個月和19.7個月（P=0.53）。不良事件方面，除了二甲雙胍組有腹瀉更常見的趨勢（70%和50%，P=0.072；3～4級事件較少）外，其余兩組之間沒有差異。根據(jù)治療期間兩組之間的QLQ-C30評分，QoL沒有差異。TAXOMET研究表明，二甲雙胍的添加并未給患者帶來任何獲益。

盡管二甲雙胍在本研究遭遇滑鐵盧，但在本次大會的其他腫瘤領(lǐng)域也會有相應(yīng)研究結(jié)果出爐，希望能聽到勝利的聲音。我們往往期望用一個副作用較小的藥物來增強(qiáng)現(xiàn)有的療效，比如度他雄胺聯(lián)合阿比特龍治療前列腺癌等。盡管道路是曲折的，但我們堅信前途是光明的。

5. EORTC 1333 / PEACE III研究：多多益善

Ra223是鐳的同位素，通過發(fā)射高能α射線，促使骨轉(zhuǎn)移部位的腫瘤細(xì)胞雙鏈 DNA 發(fā)生斷裂，其射程僅為 2-10個細(xì)胞長度，可減少對周圍正常組織的損害。目前被 FDA 批準(zhǔn)用于治療合并骨轉(zhuǎn)移但無其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌。EORTC 1333 / PEACE III研究比較的是恩雜魯胺聯(lián)合Ra223氯化鐳與單用恩雜魯胺在應(yīng)用骨保護(hù)劑后的骨折率。

既往ERA223研究顯示阿比特龍與Ra223氯聯(lián)合治療后骨折率顯著增加。因此，F(xiàn)DA和EMA建議不要使用這種組合。應(yīng)用骨保護(hù)劑（唑來膦酸、地諾單抗等）能否減輕骨折風(fēng)險，并且恩雜魯胺 +氯化鐳組合中是否存在這種風(fēng)險目前尚不清楚。EORTC 1333 / PEACE III研究顯示顯示無癥狀mCRPC中恩雜魯胺的骨折風(fēng)險為13％，與既往的報道一致。當(dāng)將Ra223加入到恩雜魯胺中時，這種風(fēng)險顯著增加至33％。引人注目的是，在首次注射Ra223前至少6周開始強(qiáng)制性連續(xù)給予骨保護(hù)劑幾乎可以消除風(fēng)險，這強(qiáng)調(diào)了治療mCRPC患者骨保護(hù)劑應(yīng)用的重要性。

小編在臨床中對于mCRPC患者常規(guī)應(yīng)用雙磷酸鹽類等骨保護(hù)劑。雙磷酸鹽類藥物的主要作用機(jī)制是阻擋破骨細(xì)胞對骨的破壞溶解和抑制破骨細(xì)胞的活性，應(yīng)用時需要注意腎功能損害、頜面骨壞死等不良反應(yīng)。

6. ARAMIS研究：關(guān)注生活質(zhì)量和疼痛

Darolutamide是拜耳公司研發(fā)的具有獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)的非甾體雄激素受體拮抗劑，其分子構(gòu)象與Enzalutamide及Apalutamide不同，與AR受體具有高親和力，具有較強(qiáng)的拮抗作用，可抑制前列腺癌細(xì)胞的受體功能和生長。

ARAMIS研究探索的是Darolutamide對患有非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的患者的疼痛和生活質(zhì)量（QoL）的影響。在今年ASCO-GU上我們也做過相關(guān)報道。研究顯示：Darolutamide較安慰劑組顯著延長患者無轉(zhuǎn)移生存期，明顯改善疼痛進(jìn)展時間和生存質(zhì)量（QoL）。試驗中Darolutamide的不良反應(yīng)（如高血壓、癲癇發(fā)作、精神損害、骨折等）同安慰劑組無明顯差異，展現(xiàn)出良好的安全性。

7.GETUG-AFU 16:五年后再來

本研究是一項來自法國的前瞻性、多中心、隨機(jī)對照3期臨床研究，對挽救性放療聯(lián)合短期內(nèi)分泌治療和單純挽救性放療進(jìn)行比較。

研究方法：T2、T3或T4a的接受過根治性手術(shù)的前列腺癌患者；根治性手術(shù)后至少6個月PSA保持在0.1 ng/ml，之后出現(xiàn)升高（0.2-2 ng/ml）；沒有臨床病灶的證據(jù)；未接受內(nèi)分泌治療或放療?；颊唠S機(jī)分配至標(biāo)準(zhǔn)挽救性放療組（RT組）或放療聯(lián)合短期內(nèi)分泌治療組（RT+HT組，因此內(nèi)分泌治療時間為6個月）。主要研究終點為無進(jìn)展生存。

2016年在Lancet Oncol.首次報告了隨訪5.3年的PFS數(shù)據(jù)（RT+HT vs. RT：80% vs. 62%；p< 0.0001）。而本次大會，研究者帶來了最新的數(shù)據(jù)。截止2019年3月，平均隨訪時間為112個月。無論低風(fēng)險組還是高風(fēng)險組，RT+HT組均顯著延長PFS（HR =0.54，CI95% 0.43-0.68，p<0.0001）。RT組和RT+HT組的10年MFS率分別為69%（CI95% 63-74）和75%（CI95% 70-80）。

此次隨訪9年的數(shù)據(jù)顯示，挽救放療聯(lián)合短期放療可顯著改善患者10年無轉(zhuǎn)移生存率，證實了該策略可被視為根治性前列腺切除術(shù)后挽救治療的新標(biāo)準(zhǔn)。本項目研究者稱，未來5年、10年會再次向大家匯報后續(xù)隨訪。

小編和同行的幾位教授均不禁感慨，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，前列腺癌患者的生存期越來越長，越早發(fā)現(xiàn)治療效果越好。

繼續(xù)教育

今天的Education Session（繼續(xù)教育）部分是關(guān)于PSMA在前列腺癌診斷和治療方面的進(jìn)展。Education Session內(nèi)容主要是展示本年度各個瘤種最重要、最熱門的話題，目的是向參會人員傳遞最近的臨床研究進(jìn)展信息。 

我科對PSMA的研究和應(yīng)用也做了大量工作，陳夢霞博士、張成偉博士在今年五月的AUA 2019會議上進(jìn)行了相關(guān)發(fā)言（點此查看）。目前，我科在6月1-2日舉行的“第一屆中德前列腺癌診療論壇”也對PSMA的研究與應(yīng)用進(jìn)行了熱烈的討論，歡迎大家關(guān)注。

小編日常負(fù)責(zé)科室30余項藥物臨床試驗，對相關(guān)培訓(xùn)也是很感興趣。正好發(fā)現(xiàn)有個講座：How to Initiate and Integrate Clinical Trials Into Your Practice。聽下來以后感慨，臨床試驗責(zé)任重大，而其中臨床研究者是最容易犯錯誤的，也是政府監(jiān)管的重點。

好的臨床試驗項目質(zhì)量來源于不斷的學(xué)習(xí)和改進(jìn)。從自我檢查，內(nèi)部監(jiān)督和外部核查三方面質(zhì)控，才能實現(xiàn)GCP的要求。