▎藥明康德/報道

演講實錄

這一切都是在馬德里的一個黑暗的酒吧里發(fā)生的。我遇到了麥吉爾大學的同事，邁克爾·梅尼。我們喝著幾杯啤酒，像所有科學家一樣，他跟我聊他的工作。他告訴我，他感興趣的是小鼠出生后，母鼠如何舔它們的嬰兒。我呆住了，說：“我交的稅就浪費在這兒了啊，——就是這種軟科學?！?/span>

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他開始給我講，老鼠和人類一樣，用不同的方式舔撫她們的孩子。一些母親做的很多，一些母親做的很少，大多數(shù)介于兩者之間。但是有趣的是，當他跟蹤這些小鼠直到成年——相當于人類的很多年后，母親去世后的很長時間。它們變成了完全不同的動物。那些受到大量舔舐和梳毛的動物，即高舔舐和梳毛的動物，不會緊張不安。它們的性行為不同。它們的生活方式與沒有被媽媽密切照顧的小鼠不同。

我問自己：這是魔法嗎？怎么會這樣的？遺傳學家希望你這樣想：也許那些媽媽擁有“壞媽媽”基因，導致她的嬰兒緊張不安，然后這種基因代代相傳；全部是遺傳決定的。有沒有別的可能？

在老鼠身上，我們可以提出這個問題并解答它。所以我們做了交叉養(yǎng)育實驗?；旧显谝桓C小鼠出生時把它們分開，分給兩種不同類型的養(yǎng)母——不是生母，而是照顧小鼠的母鼠：高舔舐母鼠和低舔舐母鼠。另外一邊是低舔舐小鼠。令人驚奇的答案是，從母親那里得到什么基因并不重要。定義這些老鼠的這種特征的不是生母，而是照顧小鼠的母鼠。那么，這是怎么實現(xiàn)的？

我是一個表觀遺傳學家。我的興趣是在胚胎期間，我們在母體子宮里時，如何用化學記號標記基因，并決定哪個基因在哪個組織中表達。大腦中表達的基因與肝臟和眼睛中的不同。我們懷疑：有沒有可能媽媽通過自己的行為改寫她后代的基因編碼？

我們花了10年，發(fā)現(xiàn)有一系列的生物化學事件，母鼠的舔舐和梳毛，媽媽的照顧被轉(zhuǎn)化成生物化學信號，這信號進入細胞核并進入DNA，改寫了編碼。所以現(xiàn)在這個動物能為生活做更好的準備：生活會很艱難嗎？會有很多食物嗎？周圍會有很多貓和蛇嗎？還是會住在上層社區(qū)，只要行為端正舉止適當就會贏得社會認可？現(xiàn)在可以想想這個過程對我們的生命有多重要了。

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我們從祖先繼承了DNA。DNA歷史悠久。它在進化過程中演變。但它并不告訴我們，你會出生在夏季白天長、冬季白天短的斯德哥爾摩，還是出生在整年都白天黑夜一樣長的厄瓜多爾。這對我們的生理有巨大的影響。所以我們認為，也許是在生命早期發(fā)生的事，通過母親傳遞的那些信號，告訴子女將要在怎樣的社會環(huán)境中生存。如果環(huán)境艱難，你會焦慮緊張，或者如果環(huán)境輕松，你必定也不同。那世界會有很多光線還是很少光線？那世界會有很多食物還是很少食物？如果周圍沒有食物，你最好讓大腦發(fā)育成一旦看到食物馬上大吃一頓，或者把擁有的每一塊食物都儲存成脂肪。

所以，這很好。進化已經(jīng)這樣選擇，讓我們固有的、陳舊的DNA在新的環(huán)境中不斷變化地發(fā)揮作用。

但有些事可能會出錯：例如，如果你出生在一個貧窮的家庭，信號是“你最好快吃，你最好把遇到的每一塊食物都吃掉。”但是現(xiàn)在我們?nèi)祟惡腿四X已經(jīng)進化了，已經(jīng)進化得更快?，F(xiàn)在你用一塊錢就可以買麥當勞。因此，母親為我們所做的準備變得不適用了。本應保護我們免受饑苦的準備工作卻會導致肥胖癥、心血管問題和代謝疾病。所以，這個可以通過經(jīng)歷、尤其是早期生活經(jīng)歷來標記基因的概念可以為我們提供對健康和疾病的統(tǒng)一解釋。

但這只在老鼠身上才正確嗎？問題是，我們不能用人類做測試，因為從道德上，我們不能隨機地為兒童設(shè)置逆境。所以，如果窮孩子養(yǎng)成某種特征，我們不知道它是由貧窮引起的還是因為窮人有不良的基因。所以，遺傳學家試圖告訴你窮人之所以窮是因為基因讓他們窮。表觀遺傳學家會告訴你窮人所在的不良環(huán)境或貧窮環(huán)境環(huán)境創(chuàng)造了那些表型，那種貧窮。

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所以我們轉(zhuǎn)而觀察我們的表親：猴子。我的同事斯蒂芬·蘇米以兩種不同的方式飼養(yǎng)猴子：隨機地將猴子與母親分離，通過護理員和代養(yǎng)條件來培養(yǎng)她。這些猴子沒有媽媽，只有護理員。而其他猴子是正常的親生媽媽養(yǎng)育的。當他們年老時，他們變成了完全不同的動物。有媽媽的猴子不嗜酒，他們沒有性暴力傾向。沒有媽媽的猴子有攻擊性，緊張，還是酒鬼。

我們在出生后的早期觀察他們的DNA：看看有沒有可能是媽媽在標記？后代的DNA里有沒有媽媽的簽名？

這些是14天的猴子，這里看到的是我們研究表觀遺傳學的現(xiàn)代方式。我們能把這些化學標記——稱為甲基化標記，以單核苷酸分辨率繪制到DNA上。我們能夠繪制整個基因組。現(xiàn)在我們可以比較有媽媽或沒有媽媽的猴子了。這里是直觀展示。你看到的是較多甲基化的基因呈現(xiàn)紅色。較少甲基化的基因呈現(xiàn)綠色。你能看到很多基因在改變，因為沒有媽媽不只是簡單一件事——它影響所有的一切：它傳遞著關(guān)于你成年后的世界是什么樣子的全部信號。你可以看到兩組猴子它們極其明顯的大不相同。這種發(fā)育從多早開始？這些猴子已經(jīng)沒見過媽媽，所以它們有社交經(jīng)歷。我們在出生的時刻也能感受自己的社會地位嗎？

在這個實驗中，我們采用具有不同社會地位的猴子的胎盤。關(guān)于社會秩序，有趣的是在所有的生物中，他們都用等級制度構(gòu)建社會。一號猴子是老板；四號猴子是苦力。在一個籠子里放四只猴子，總是有一個老板，一個苦力。并且，有趣的是，一號猴子比四號猴子健康得多。如果把它們放在一個籠子里，一號猴子吃得不多。四號猴子能吃（很多）。在這個甲基繪制圖中可以看到，社會地位高的動物與社會地位低的動物在剛出生時的明顯不同的對比圖。

我們出生時已經(jīng)知道社會信息，該社會信息并無好壞之分，它只是幫我們?yōu)樯钭鰷蕚?，因為我們要根?jù)所處的高社會地位或低社會地位，用不同方式給自己進行生物編碼。

但如何在人類中研究這種現(xiàn)象？我們不能做實驗，不能給人類制造逆境。但上帝在用人類做實驗，它叫做自然災害。

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加拿大歷史上最嚴重的自然災害之一發(fā)生在魁北克省。是1998年的冰暴。因為冰暴，我們整個電網(wǎng)壞掉，當時是魁北克最冷的冬天，溫度在零下20至零下30。在那段時間有懷孕的媽媽們。我同事蘇珊娜·金對這些媽媽們的孩子跟蹤調(diào)查了15年。

事實是，隨著壓力增大——我們這里有對壓力的客觀度量：停電多長時間？在哪里度日？在婆婆的小公寓還是奢侈的鄉(xiāng)間別墅？所有這些加起來得出社會壓力評級，你可以問的是：孩子們看上去如何？顯然，隨著壓力增大，孩子們的自閉癥更多，他們的代謝疾病更多，自身免疫性疾病也更多。我們繪制甲基化狀態(tài)，再一次看到，隨著壓力增大綠色基因變成紅色，隨著壓力增大，紅色基因變成綠色，基因組響應于壓力進行完全重排。

所以，如果我們能編寫基因，如果我們不僅僅做我們基因歷史的奴隸，如果基因可以編寫，那我們能抹掉對基因的編寫嗎？因為表觀遺傳因素會導致癌癥、代謝疾病和精神健康疾病等。

我們來談?wù)効煽ㄒ虺砂a。可卡因成癮是一種可怕的狀態(tài)會導致死亡和喪命。我們問了一個問題：我們可以重新編寫上癮的大腦，讓上癮的動物不再有癮嗎？我們使用可卡因成癮模型，該模型概括了人類成癮的情況。對于人類，你上高中時，某些朋友建議你用點可卡因，你用了可卡因，沒發(fā)生什么事。幾個月后，突然想起第一次的事，毒販子在賣可卡因，然后你上癮了，然后生活徹底改變。

我們用老鼠做同樣的事。我同事加爾·雅迪他訓練這些動物習慣可卡因，然后一個月沒有可卡因。然后他提醒動物們第一次看到可卡因的場景，提示方法是看到可卡因時籠子的顏色。動物們瘋了。它們一直按動會提供可卡因的杠桿，直到死亡。我們首先確定的是，這些動物之間的區(qū)別是在什么都沒發(fā)生的那段時間里周圍沒有可卡因時，它們的表觀基因組重新排列。它們的基因以不同的方式重新標記，當提示出現(xiàn)時，它們的基因組已經(jīng)準備好發(fā)展出成癮表型。

然后我們用藥治療這些動物，藥物要么增加DNA甲基化——對象是表觀基因標記物，要么減少表觀基因標記。我們發(fā)現(xiàn)，如果增加甲基化，這些動物會更瘋狂。它們對可卡因更渴望。但如果減少DNA甲基化，動物不再有癮。我們把這些動物重新編碼了。表觀基因藥物與其他藥物的基本區(qū)別是，通過表觀基因藥物，我們在根本上去除了經(jīng)歷的印記，一旦去除印記，它不會回來，除非再經(jīng)歷一遍?，F(xiàn)在動物被重新編碼。所以在30天、60天后——等于人類的很多年，再造訪這些動物時，它們?nèi)匀粵]有癮——只通過單一的表觀基因治療。

那么關(guān)于DNA，我們學到了什么？DNA不僅僅是一系列的字母，它不只是一個腳本。DNA是一部動態(tài)電影。我們的經(jīng)歷正在寫入這部電影中，它是互動的。就像用遙控器看電影一樣，你在用DNA來觀看你的人生。你可以去掉一個演員、增加一個演員。

因此，盡管遺傳學具有確定性，你仍可以控制基因的表達方式，這為我們面對某些致命疾病的能力例如癌癥、心理疾病等提供了非常樂觀的信息，提供了新的方法，可以把這些疾病看作適應不良。如果我們能進行表觀基因干預，我們就可以去掉一個演員，讓電影倒退并設(shè)置新的故事線。

我今天告訴你的是，我們的DNA實際由兩個部分組成，兩層信息。一層信息是古老的，從數(shù)百萬年的進化演變而來。它是固定的，很難改變。另一層信息是表觀遺傳層，它是開放和動態(tài)的，并設(shè)置了一個可以互動的故事線，讓我們能夠在很大程度上控制自己的命運，幫助改變我們下一代的命運，并且有希望征服那些長期困擾人類的疾病和嚴峻的健康挑戰(zhàn)。

即使我們已經(jīng)被我們的基因決定，我們還是有一定程度的自由，能夠把自己的生命設(shè)置成有責任擔當?shù)纳?/span>

▲Moshe Szyf是表觀遺傳學領(lǐng)域的先驅(qū)，他的研究旨在了解表觀遺傳機制在人類行為、健康和疾病中的廣泛影響。