全基因組關聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）是在人類全基因組范圍內(nèi)找出變異的序列，即單核苷酸多態(tài)性（SNP），并篩選出與疾病相關的SNPs。GWAS可為研究生物體復雜性狀、藥物研發(fā)和臨床參考等提供基礎信息。目前大部分的發(fā)現(xiàn)均基于歐洲血統(tǒng)的人群數(shù)據(jù)，而不同的種群存在不同的基因結(jié)構(gòu)，這種代表性上的偏差將會加劇現(xiàn)有的疾病和醫(yī)療上的差異【1,2】。僅僅基于歐洲血統(tǒng)的人群數(shù)據(jù)分析容易丟失少數(shù)族裔特異性的變異，而且得出的效應量和風險預測得分直接套用到其他種群是不準確的【3,4】。如何擴展種群數(shù)據(jù)，如何改進分析方法，使分析結(jié)果更精確還需要進一步的研究。

2019年6月20日，來自美國西奈山Icahn醫(yī)學院的Eimear E. Kenny和美國Fred Hutchinson癌癥研究中心的Christopher S. Carlson合作在Nature雜志上發(fā)表文章Genetic analyses of diverse populations improves discovery for complex traits，證明了多種群的大規(guī)模基因研究的價值，不僅能夠鑒定新的變異位點，還有助于縮小SNP范圍，從而更深入地了解關聯(lián)疾?。煌瑫r還揭示了復雜性狀在基因變異水平上的種群特異性，有助于減少種群間在健康問題的差異。

為了減少以歐洲血統(tǒng)種群數(shù)據(jù)為主的代表性偏差，研究納入拉美裔社區(qū)健康研究/拉美裔研究（Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL)）、婦女健康倡議（Women’s Health Initiative (WHI)）、多種群隊列研究等三個隊列研究和紐約西奈山伊坎醫(yī)學院生物庫（the Icahn School of Medicine at Mount Sinai BioMe biobank）的數(shù)據(jù)，總計包括了拉美裔（n=22216）、非裔美國人（n=17299）、亞裔（n=4680）、夏威夷人（n=3940）、美國原住民（n=652）、其他（n=1052）。采用PAGE研究（The Population Architecture using Genomics and Epidemiology）方法對26個臨床和行為表型進行綜合分析，并使用SUGEN和GENESIS等分析工具對種群結(jié)構(gòu)、個體和種群特異性的基因異質(zhì)性關系進行建模。結(jié)果顯示聯(lián)合分析方法優(yōu)于meta分析，鑒定出16種新的全基因組顯著性狀-變異關聯(lián)和11種具有提示性關聯(lián)的低頻位點。在曾被NHGRI-EBI GWAS Catalog數(shù)據(jù)庫收錄的范圍內(nèi)，鑒定出32種顯著性狀-變異關聯(lián)和6種具有提示性關聯(lián)的低頻位點，加深了我們對于復雜性狀的基因結(jié)構(gòu)的理解。同時研究發(fā)現(xiàn)部分性狀-變異關聯(lián)具有種群差異性，如SNP（rs182996728）不僅和每天吸煙的支數(shù)相關，而且和土著夏威夷/太平洋島民血統(tǒng)相關，其在大部分的種群中不存在或極罕見，但在土著夏威夷中有17.2%。

GWAS鑒定出的變異-性狀關聯(lián)是否能夠直接遷移到非歐洲血統(tǒng)種群？PAGE聯(lián)合分析能夠檢測到部分GWAS數(shù)據(jù)發(fā)表的變異，如8979個已知的變異-性狀關聯(lián)中檢測到1444個具有顯著差異的。比較PAGE分析和GWAS兩者間的效應量（衡量處理效應大小的指標），PAGE顯著弱于之前報道的；加入種群的因素后，拉美裔的效應量顯著降低，非裔美國人的效應量幾乎降一半。將GIANT（歐洲血統(tǒng)種群分析）和PAGE或者UK Biobank中白種英國人（UKB50k）進行薈萃分析，研究發(fā)現(xiàn)PVE的比例（phenotypic variance explained）—對精準化醫(yī)療有重要影響，有顯著變化。單純擴大歐洲血統(tǒng)種群樣本數(shù)量可以鑒定出更多的變異，解釋種群的異質(zhì)性，但同時降低對種群特異性性狀的解釋力度，加劇非歐洲血統(tǒng)種群遺傳知識的現(xiàn)有差異。

多種群的數(shù)據(jù)分析有助于更好地定位有功能的多態(tài)性位點。以身高為例，GIANT共報道了390個相關變異，PAGE+GIANT的聯(lián)合分析將95%可信集合從GIANT的平均11.94個SNPs縮小到9.68個，而且增加最高SNP的事后概率（posterior probabilities）；而UKB50k（白種英國人）+GIANT（歐洲血統(tǒng)種群）聯(lián)合分析則沒有這種效果。以DOT1L的內(nèi)含子變異rs11880992為例，PAGE+GIANT將95%可信集合的4個SNP縮小到1個，消除了這些SNP在非裔美國人和拉美裔種群中的低連鎖不平衡（low linkage disequilibrium）。

總的來說，本研究闡釋了多種群數(shù)據(jù)對大規(guī)?；蚍治龅闹匾裕⒋罱硕喾N群數(shù)據(jù)的分析框架。多種群數(shù)據(jù)的納入有助于精準醫(yī)療、個性化用藥，最大程度地挖掘基因變異，降低種群間健康的差異。

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https:///10.1038/s41586-019-1310-4

制版人：珂

1. Gravel, S. et al. Demographic history and rare allele sharing among human populations. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 11983–11988 (2011).

2. The SIGMA Type 2 Diabetes Consortium. Association of a low-frequency variant in HNF1A with type 2 diabetes in a Latino population. J. Am. Med. Assoc. 311, 2305–2314 (2014).

3. Carlson, C. S. et al. Generalization and dilution of association results from European GWAS in populations of non-European ancestry: the PAGE study. PLoS Biol. 11, e1001661 (2013).

4. Martin,A.R.etal.Humandemographichistoryimpactsgeneticriskprediction across diverse populations. Am. J. Hum. Genet. 100, 635–649 (2017).