小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌中的一個(gè)特殊病理類(lèi)型，約占全部肺癌的15%~20%。1970s年代，手術(shù)曾經(jīng)作為各種類(lèi)型肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但很快發(fā)現(xiàn)SCLC的手術(shù)效果不好，5年生存率僅為1%，中位生存期僅199天。而SCLC局部放療5年生存率僅為4%，中位生存期僅300天，局部治療乏善可陳。1980s年代EP方案一騎絕塵，明顯改善小細(xì)胞肺癌患者生存，但單純化療療效依然有限。1990s年代開(kāi)展放化療序貫治療，放化療結(jié)合明顯優(yōu)于單純化療（11%-15% vs.7%-9%）。2000s年代開(kāi)始放化療同步，研究顯示同步放化療明顯優(yōu)于序貫放化療，并且放化療開(kāi)始到放療結(jié)束天數(shù)<30天是獨(dú)立預(yù)后因素，5年死亡危險(xiǎn)度為0.66，P=0.007。根據(jù)2012年ASCO 會(huì)議報(bào)道，第1周期EP方案化療后加同步放療和第3周期化療開(kāi)始后加同步放療相比較，生存無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前NCCN指南推薦：放療早開(kāi)始比晚開(kāi)始好，放療應(yīng)與第1或第2周期化療同時(shí)開(kāi)始，治療開(kāi)始（化療或者放療）到放療結(jié)束之間的天數(shù)越少，療效越好。但是目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀不容樂(lè)觀。前兩程化療與放療同步基本沒(méi)有，有部分患者第3程化療能夠同步放療，部分患者化療結(jié)束后序貫放療，然而多數(shù)患者是化療失敗后補(bǔ)救才開(kāi)始行放射治療。

　　選擇性腦預(yù)防照射（PCI）能夠降低SCLC的腦轉(zhuǎn)移率在臨床上已被證實(shí)。Pedersen等報(bào)道PCI組中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率為6%，而對(duì)照組為22%。直到最近Arriagada的薈萃分析結(jié)果報(bào)道之前，PCI對(duì)生存率的作用一直存在爭(zhēng)議。該薈萃分析結(jié)果顯示，SCLC完全緩解病例PCI能夠提高生存率和無(wú)病生存率。PCI組3年生存率提高了5.4%（20.7% vs. 15.3%）。同時(shí)，大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，對(duì)化療有效的廣泛期病例，采用PCI同樣可降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，提高生存率。

　　SCLC的治療上沒(méi)有太大改觀和進(jìn)步，精準(zhǔn)的各學(xué)科參與時(shí)機(jī)十分重要。目前對(duì)于T1-2N0患者行化療+放療或化療+手術(shù)治療；其他局限期患者采取化療+放療的治療手段；廣泛期患者采取化療或化療+放療為主的治療。

　　現(xiàn)代放療靶區(qū)規(guī)定包括GTV、CTV和PTV。1973年基于放射野的臨床分期，分為局限期與廣泛期。局限期是指腫瘤波及范圍能夠被一個(gè)可以耐受的放射野覆蓋（一側(cè)胸腔范圍內(nèi)，包括縱隔和同側(cè)鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。廣泛期是指超出以上范圍（主要指轉(zhuǎn)移）。但是對(duì)于以下三種情況沒(méi)有定論：惡性胸腔積液、胸腔內(nèi)巨大腫瘤和對(duì)側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。1980s年代SCLC的放療野包括原發(fā)灶+邊界、同側(cè)肺門(mén)、雙側(cè)全縱隔、雙側(cè)低位鎖骨上區(qū)、前野擋喉、后野后程擋、脊髓或者斜野避開(kāi)脊髓。

　　有效化療帶來(lái)新問(wèn)題：化療后達(dá)到CR，還要放療嗎？化療后PR或SD，原發(fā)灶放射野的范圍是什么？化療后的淋巴引流區(qū)還要預(yù)防性照射嗎？針對(duì)上訴問(wèn)題，二維時(shí)代有唯一的隨機(jī)對(duì)照研究。其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為：行4周期誘導(dǎo)化療后達(dá)到CR患者隨機(jī)分組，一組行48GY放療后繼續(xù)4周期化療，另一組繼續(xù)行4周期化療；療效為PD或SD患者分為大野照射與小野照射，兩個(gè)組之后都完成4周期化療。結(jié)果顯示，相比不加放療，CR患者加放療的局部控制率明顯提高（72% vs.50%，P=0.01）；對(duì)于PR患者可行縮小照射野放療，大野照射與小野照射比較局部復(fù)發(fā)率、中位生存期無(wú)明顯差異。

　　隨著3DCRT、IMRT、SMART技術(shù)發(fā)展，給予高端放射治療的研究顯示，局限期SCLC患者放療累及野的放療，復(fù)發(fā)模式主要為鎖骨上區(qū)。2007年Belderbos J的研究報(bào)道同側(cè)鎖骨上復(fù)發(fā)率5.6%，2006年De Ruysscher 報(bào)道鎖骨上區(qū)復(fù)發(fā)率為11%。根據(jù)我的研究團(tuán)隊(duì)2012年發(fā)表在cancer上的文章，局限期SCLC放療靶區(qū)，研究組GTV基于化療后存留原發(fā)灶和淋巴結(jié)，對(duì)照組則為化療前原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。2002年6月到2015年10月納入261例患者，252例患者適合分析，全組中位隨訪時(shí)間25.6個(gè)月。目前納入患者302例。失敗模式主要為局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，研究者局部復(fù)發(fā)率30.1%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占23%，區(qū)域淋巴結(jié)失敗占2.7%，對(duì)照組局部復(fù)發(fā)率33.3%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占31%，淋巴結(jié)復(fù)發(fā)失敗占5.6%。研究結(jié)果：未發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴引流區(qū)不用預(yù)防性照射；縱隔淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，需照射該淋巴結(jié)所在區(qū)域，不僅僅是該淋巴結(jié)化療前體積；對(duì)于已經(jīng)接受過(guò)誘導(dǎo)化療的患者，原發(fā)灶靶區(qū)僅照射化療后殘留腫瘤即可，不用照射化療前原發(fā)灶范圍。該研究結(jié)論也被納入NCCN指南中。

　　GTV外擴(kuò)CTV，亞臨床病灶范圍鱗癌為6mm，腺癌為8mm，那么SCLC是多少呢？目前SCLC手術(shù)患者相對(duì)較少?；谖以旱难芯匡@示，肺癌患者手術(shù)后基于病理制片，測(cè)量亞臨床病灶浸潤(rùn)范圍，鱗癌為6mm，腺癌為8mm，初治SCLC 的亞臨床病灶范圍為10.43mm，然而2周期化療后亞臨床病灶浸潤(rùn)范圍為0mm。得到這樣的結(jié)果，考慮由于SCLC對(duì)于化療的高度敏感性。SCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高發(fā)區(qū)域?yàn)?R、4L、10R、2R、7、10L、5區(qū)，然而在放射治療中，這些區(qū)域由于區(qū)域淋巴結(jié)位置，引流區(qū)附帶的照射劑量也達(dá)到30Gy。這也很好地解釋了“目前區(qū)域淋巴結(jié)失敗模式主要為鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”。

　　預(yù)防性腦照射的時(shí)機(jī)為放化療后一個(gè)月，評(píng)價(jià)療效達(dá)到CR或PR 的患者，放療劑量為25Gy/10F/2w?？梢赃m當(dāng)降低分割劑量，增加照射次數(shù)，但是一般認(rèn)為總劑量≤30Gy。

　　ECOC和RTOG的Intergroup trail 0096試驗(yàn)比較了局限期小細(xì)胞肺癌EP方案同期加速超分割是否優(yōu)于常規(guī)分割。加速超分割組1.5 Gy，每日2次，總劑量為45 Gy，共30次，總時(shí)間3周；常規(guī)分割組1.8 Gy，每日1次，總劑量為45 Gy，總時(shí)間5周。化療六療程后達(dá)完全緩解的患者給予腦預(yù)防照射PCI（25 Gy/10 F）。超分割組的中位生存期為23個(gè)月，2年無(wú)病生存率為47%；常規(guī)分割組的中位生存期為19個(gè)月，2年無(wú)病生存率為44%，并沒(méi)有明顯差異。5年生存存在率明顯差異：加速超分割組26%，常規(guī)分割組為16%。而加速超分割組的3級(jí)急性食管炎發(fā)生率為27%，常規(guī)分割組為1 1%。

　　探索 SCLC 放療的最佳模式和劑量，國(guó)際上開(kāi)展 2項(xiàng)臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)是MDACC主持的RTOG 0538聯(lián)合CALGB 30610，比較以下三種放療方案：①45Gy，1.5Gy/fx bid 方案；②60-70Gy，2Gy/fx，qd方案；③61.2 Gy，1.8Gy qd×16fx，然后給予加速超分割放療1.8Gy bid×9fx（RTOG 9712）。計(jì)劃入組712例患者，目前已入組 463例患者，其中后程超分割放療組已停止入組患者，45Gy bid 方案和70Gy qd 方案應(yīng)繼續(xù)招募患者。另外一項(xiàng)是歐洲和加拿大類(lèi)似的臨床研究（CONVERT trial），目前已結(jié)束入組，共547例患者，目的是對(duì)比超分割放療（45Gy，1.5Gy/fx bid）和常規(guī)分割（66Gy，2Gy/fx qd）兩種不同劑量和分割模式之間的差異。2016年ASCO報(bào)道了該研究的結(jié)果，中位隨訪時(shí)間45個(gè)月。2年生存率：超分割放療為56% ，常規(guī)放療為51%；中位生存期：超分割放療30月，常規(guī)放療25月。超分割放療組的完成率高，兩組的血液學(xué)和非血液學(xué)毒性類(lèi)似。

　　本人前期的工作研究回顧性分析了中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)，對(duì)比超分割放療（45Gy，1.5Gy/fx bid）和大分割（55Gy，2.5Gy/fx qd）兩種不同劑量和分割模式，研究顯示兩組五年生存無(wú)差異。目前最佳的劑量和分割方式尚未確立。NCCN指南劑量為1.5Gy bid, 總劑量45Gy，是目前標(biāo)準(zhǔn)，如果每日一次放療，劑量是1.8-2.0Gy qd，總劑量應(yīng)達(dá)到60-70Gy。

　　基于NGS檢測(cè)的放化療抵抗研究可能給我們帶來(lái)更多的答案，需要從臨床試驗(yàn)到轉(zhuǎn)化研究中尋找原因，例如對(duì)比治療前組織和復(fù)發(fā)后組織，治療前ctDNA 和治療后ctDNA。基于565例SCLC患者分子譜研究顯示EGFR+患者生存優(yōu)于EGFR-患者。30年SCLC的治療不斷帶來(lái)生存獲益，但是未來(lái)物理精準(zhǔn)治療和生物精準(zhǔn)治療也許能夠給SCLC患者帶來(lái)更多的生存獲益。

　　放療在SCLC治療中具有重要作用和地位。放療應(yīng)在早期加入并與化療同步進(jìn)行。治療達(dá)到CR或PR者應(yīng)予以腦預(yù)防性照射。放射治療要注意時(shí)間-劑量-分割-靶區(qū)等技術(shù)細(xì)節(jié)。單純提高放射治療劑量似乎未能提高治療效果?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)室研究很多，但是真正有臨床意義的研究較少，有待未來(lái)進(jìn)一步拓展。

　　陳明，中山大學(xué)和蘇州大學(xué)教授、博士研究生導(dǎo)師。浙江省腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)，浙江省放射腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤學(xué)分會(huì)候任主委。曾任中山大學(xué)肺癌研究中心副主任，華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室肺癌與放射生物室主任廣東省放療專委會(huì)主委。作為第一完成人獲教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和浙江省醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)，三項(xiàng)肺癌研究被NCCN引用，改寫(xiě)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。