作者：申麗君 章真 摘要 目前直腸癌新輔助治療模式的優(yōu)化主要包括以下兩個方面：（1）通過提高新輔助治療階段的治療強度，包括增加放療劑量、增加同期化療強度或?qū)⑤o助化療前移，有可能提高病理完全緩解（pCR）率及降低遠處轉(zhuǎn)移率；（2）通過短程放療或是單純新輔助化療在保證療效的情況下，能夠降低治療毒性，增加患者耐受性。對于局部進展期直腸癌，長程的新輔助放化療是目前的標準治療方案。目前指南并不推薦放療期間應(yīng)用聯(lián)合化療方案，但若能篩選出從聯(lián)合化療中獲益的患者，對于指導(dǎo)直腸癌的個體化治療意義重大。目前NCCN指南推薦短程放療可用于T3或N+期的直腸癌，但不推薦T4期患者做短程放療；在ESMO指南中，對于MRI評估為中危的患者可選擇短程放療或常規(guī)放化療，對于T4期或直腸系膜筋膜（MRF）陽性的高?；颊邉t不推薦做短程放療。在NCCN指南推薦中，新輔助化療-放化療-手術(shù)-輔助化療也可作為治療選擇。將輔助化療提前，甚至在手術(shù)前完成全部新輔助治療，是否能提高患者對治療的耐受性，同時不影響治療療效？目前對于這一問題的研究均為二期研究，尚需最終結(jié)果來證實。
放射治療是局部進展期直腸癌（T3-4和/或N+）綜合治療的重要組成部分。2004年新英格蘭雜志報道的德國CAO/ARO/AIO-94研究[1]奠定了新輔助放化療在局部進展期直腸癌治療中的重要地位。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南針對新輔助治療階段給出了3種治療選擇，包括同步放化療、短程放療以及新輔助化療后同步放化療[2]。同步放化療是目前新輔助治療的標準治療方案。需要注意的是，同步放化療后的病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）為10%~25%，遠處轉(zhuǎn)移仍是治療失敗的主要原因[3]。此外，約有50%的患者因為毒性反應(yīng)和依從性不能按計劃完成術(shù)后6個月的輔助治療。因此，目前新輔助治療模式的優(yōu)化主要包括以下兩個方面：（1）通過提高新輔助治療階段的治療強度，包括增加放療劑量、增加同期化療強度或?qū)⑤o助化療前移，有可能提高pCR率及降低遠處轉(zhuǎn)移率；（2）通過短程放療或單純新輔助化療在保證療效的情況下，能夠降低治療毒性，增加患者耐受性。在新輔助放化療已成為規(guī)范治療的當下，如何優(yōu)化治療模式，成為目前局部進展期直腸癌的研究熱點。
一、同步放化療 對于局部進展期直腸癌，長程新輔助放化療是目前的標準治療方案，放射推薦劑量為45.0~50.4 Gy，每次1.8~2.0 Gy，共25~28次，放療同期給予單藥氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他濱。在這種標準的新輔助治療模式下，目前有不同研究專門針對分別加強放療或化療強度是否可以提高治療反應(yīng)，是否能夠在治療后避免手術(shù)或有機會行保肛局部切除術(shù)，以提高患者生活質(zhì)量，降低遠處轉(zhuǎn)移，改善生存進行探討。 2015年，Appelt等[4]報道了一項遠端直腸癌高劑量放化療后等待觀察的前瞻性觀察研究。該研究入組了55例T2-3N0-1期且距肛距離< 6 cm的直腸腺癌患者。具體放療方法為：原發(fā)病灶照射60 Gy/30 Fx，淋巴引流區(qū)照射50 Gy/30 Fx，直腸腔內(nèi)近距離照射加量5 Gy，放療期間同期口服優(yōu)福啶（UFT）300 mg/m2；在治療前、治療開始后第2、4、6周和治療結(jié)束后6周均行腸鏡檢查并多點活檢；治療結(jié)束后6周時臨床完全退縮、活檢陰性、CT和MRI顯示無淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移的患者采用觀察-等待方法，予以密切隨訪，一旦復(fù)發(fā)行補救性手術(shù)，未達到臨床完全緩解的患者進行傳統(tǒng)的手術(shù)治療。在該研究中，最終符合條件的51例患者中有40例達到臨床完全緩解并進入觀察階段，1年的局部復(fù)發(fā)率為15.5%[4]。這種治療方式對于有傳統(tǒng)手術(shù)禁忌的患者也可作為另一種治療選擇，但遠期的生存結(jié)果還有待進一步隨訪。在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院開展的直腸癌新輔助放化療臨床二期研究中，患者接受盆腔放療50 Gy/25 Fx，原發(fā)灶同期加量5 Gy，并予奧沙利鉑和卡培他濱同期化療。入組的78例患者中pCR率為23.7%，3級血液學(xué)不良反應(yīng)、腹瀉和放射性皮炎的發(fā)生率分別為3.8%、10.3%和17.9%，這種同期加量的放療模式也顯示出較好的安全性[5]。 增加放療同期的化療強度在不增加毒性的情況下，對于提高腫瘤降期率及遠處控制率可能也有幫助。目前指南并不推薦放療期間應(yīng)用聯(lián)合化療方案，但若能篩選出從聯(lián)合化療中獲益的患者，對于指導(dǎo)直腸癌的個體化治療意義重大。 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院團隊在2015年ASCO會議中口頭報告了FOWARC研究的初步結(jié)果，探討術(shù)前mFOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU）聯(lián)合放療能否改善局部晚期直腸癌患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）。該研究隨機將495例患者隨機分為3組，分別是5-FU聯(lián)合放療（對照組）、mFOLFOX6聯(lián)合放療組和單獨mFOLFOX6化療組（單純接受4~6周期的mFOLFOX6化療，并根據(jù)需要接受術(shù)后放療）。3組的pCR率分別為14.3%、28%和6.1%（P= 0.001），各組分別有37.6%、57.4%和35.8%的患者實現(xiàn)了腫瘤顯著降期，主要終點DFS結(jié)果預(yù)計于2年后公布。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院團隊目前正在開展CinClare多中心三期臨床研究，旨在評價放療期間UGT1A1基因引導(dǎo)下同步應(yīng)用卡培他濱和伊立替康的治療療效及毒副反應(yīng)（NCT02605265）。
二、短程放療 短程放療不同于常規(guī)放療，通常是指5 Gy × 5的照射方式。瑞典[6]和荷蘭[7]的研究結(jié)果顯示，短程放療后手術(shù)對比單純手術(shù)能降低局部復(fù)發(fā)率，而且具有治療費用少、治療便捷等優(yōu)勢。對于可切除的直腸癌，已有研究表明，短程放療與常規(guī)放化療的局部控制率和總體生存（OS）相似，并且毒性更低[8]。由此，短程放療也推薦為新輔助治療的另一種選擇。但這些三期研究中，短程放療的腫瘤降期率低于常規(guī)放化療。 目前NCCN指南推薦短程放療可用于T3或N+期的直腸癌，但不推薦T4期患者做短程放療，同時強調(diào)了做短程放療需要經(jīng)過多學(xué)科團隊討論，預(yù)測患者是否有腫瘤降期的需要并考慮遠期毒性反應(yīng)[2]。在ESMO指南中，對于MRI評估為中危的患者，可選擇短程放療或常規(guī)放化療，中危的危險因素包括T3 > 5 mm、N1-2期、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）陰性和腸壁外脈管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）陽性；對于T4或MRF陽性的高危患者則不推薦做短程放療[9]。 2016年ASCO-GI會上報道了一項短程放療后化療對比常規(guī)放化療的臨床三期隨機對照研究，541例不可切除的局部進展期或局部復(fù)發(fā)直腸癌患者隨機進入試驗組或?qū)φ战M，試驗組患者在5 Gy × 5短程放療后接受3次FOLFOX4（奧沙利鉑加亞葉酸鈣加5-FU）化療，對照組接受同步放化療50.4 Gy/28 Fx，放療期間的第1周和第5周予5-FU/亞葉酸鈣靜推同時每周給予奧沙利鉑，兩組均在12周時接受根治性手術(shù)。研究結(jié)果表明，試驗組與對照組的R0切除率（77%比71%，P= 0.070）和pCR率（16%比12%，P= 0.210）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組的DFS和累積復(fù)發(fā)率亦無明顯差異，但試驗組的3年OS高于對照組（73%比65%，P= 0.046）；試驗組的急性毒性反應(yīng)低于對照組（73%比81%，P= 0.006），兩組的晚期毒性反應(yīng)無明顯差異。該研究表明，短程放療聯(lián)合化療的療效不劣于常規(guī)放化療，同時治療毒性更低。 目前正在進行的RAPIDO臨床三期研究（NCT01558921）入組的是經(jīng)MRI評估為高危的患者，包括cT4期、或者MRF陽性、EMVI或側(cè)方淋巴結(jié)任一陽性。試驗組的患者在5×5 Gy短程放療后接受CapeOX化療6周期再行TME手術(shù)；對照組予以標準治療，同步放化療50.4 Gy/28 Fx，同期卡培他濱化療，在TME手術(shù)后選擇性予以CapOX輔助化療8周期。該研究的主要研究終點是3年DFS，該研究正在入組患者。
三、化療前移 目前，直腸癌的標準治療是在新輔助放化療和手術(shù)之后行輔助化療，在NCCN指南推薦中，新輔助化療-放化療-手術(shù)-輔助化療也可作為治療選擇。將輔助化療提前，甚至在手術(shù)前完成全部新輔助治療，是否能提高患者對治療的耐受性，同時不影響治療療效？目前對于這一問題的研究均為二期研究，這種治療模式是目前研究的熱點之一。 1．誘導(dǎo)化療： 西班牙GCR-3臨床二期隨機研究中，將108例中低位局部進展期直腸癌隨機分為常規(guī)放化療后輔助化療組（A組：放化療-手術(shù)-化療）和新輔助化療聯(lián)合放化療組（B組：化療-放化療-手術(shù)），兩組的放化療均為盆腔放療50.4 Gy，同期卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療；其中，A組在術(shù)后行4周期CapeOX輔助化療，B組在放化療前行4周期CapeOX新輔助化療；B組按方案完成率明顯高于A組（91%比54%，P < 0.0001），B組與A組的pCR率無明顯差異（14%比13%，P= 0.94），腫瘤降期率、R0切除率及腫瘤消退分級（tumor regression grading，TRG）評分之間也未見差異；B組新輔助化療期間出現(xiàn)的3~4級毒副反應(yīng)顯著低于A組；中位隨訪69.5個月后，A組與B組的5年DFS（64%比62%，P= 0.85）和OS（78%比75%，P= 0.64），局部復(fù)發(fā)率（2%比5%，P= 0.61）和遠處轉(zhuǎn)移率（21%比23%，P= 0.79）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[10,11]。盡管新輔助化療聯(lián)合放化療未顯示出生存方面的獲益，但這種治療方式毒性更低、完成率更好，未來也不失為另一種治療選擇。 目前正在進行的PROSPECT研究（NCT01515787）提出了選擇性放化療，該研究比較了FOLFOX新輔助化療聯(lián)合選擇性放化療和常規(guī)放化療后的手術(shù)R0切除率、腫瘤控制和遠期生存情況。研究入組的是T2N1、T3N0及T3N1期直腸癌。試驗組患者首先接受6周期FOLFOX新輔助化療，進行MRI和內(nèi)鏡超聲評估腫瘤，如果腫瘤退縮未達到20%，則接受同期以5-FU為主的放化療；如果腫瘤退縮超過20%，則直接手術(shù)，手術(shù)切緣陰性者接受6周期FOLFOX輔助化療，陽性者行5.5周的放療后再輔助化療。對照組為常規(guī)放化療，同期給予5-FU或卡培他濱，術(shù)后FOLFOX化療8周期。該研究選取的是相對較早的局部進展期直腸癌，對于這部分患者，未來可能通過新輔助化療替代放化療。 2．間隔期化療： MSKCC開展的臨床二期非隨機研究中，通過增加術(shù)前mFOLFOX6化療的療程數(shù)來提高pCR率[12]。該研究共分為4組，組1是在放化療后直接手術(shù)，組2~4是在放化療后分別接受2周期、4周期和6周期mFOLFOX6化療再行手術(shù)，所有患者在圍手術(shù)期共接受8個周期的化療。4組的pCR率分別為18%、25%、30%和38%（P= 0.0036）。各組出現(xiàn)的3~4級毒副反應(yīng)和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥均在可接受范圍。目前，該研究正在進行三期研究進一步驗證。短程放療與間隔期化療的聯(lián)合前文已提及Polish Ⅱ和RAPIDO研究，也期待后者的更新報道。
四、小結(jié) 盡管直腸癌的多學(xué)科綜合治療模式已提出十余年，新輔助放化療的開展仍依賴于多學(xué)科團隊的建設(shè)，術(shù)前的精確分期對指導(dǎo)后續(xù)治療至關(guān)重要，對于術(shù)前未行放化療、根治術(shù)后病理診斷為Ⅱ~Ⅲ期的直腸癌，則必須行術(shù)后同步放化療。在新輔助治療的方案中，放化療是標準的治療模式，但是對于如何進一步提高療效，選擇獲益人群，放療如何與化療配合、化療療程的選擇、放化療或短程放療如何與化療聯(lián)合，以及如何優(yōu)化，有待進一步的臨床研究結(jié)果。
參考文獻(略)
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