編譯 / 彭麗盈

線粒體疾病患病率高達1:5000，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，可呈單系統(tǒng)或多系統(tǒng)受累，發(fā)病年齡從新生兒到老年人不等。能量需求較高的器官是最常見的受累部位，如肌肉骨骼系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。因此，在多系統(tǒng)受累伴有神經(jīng)或肌肉癥狀時，臨床醫(yī)生需要考慮到線粒體疾病的可能。

線粒體疾病通常是波動進展性的，隨著病程進展，可能會有新的系統(tǒng)被累及。

線粒體蛋白是由核DNA和線粒體DNA（mtDNA）共同轉(zhuǎn)錄翻譯而來，因此線粒體疾病可由核DNA或者mtDNA突變所致。同一種線粒體疾病的表型可由不同的基因突變造成，而同一突變也可以造成各種表型，特定的幾種表型同時出現(xiàn)往往提示某種特定的機制或某種突變。下面將介紹線粒體疾病的幾種常見表型綜合征。

▼Leigh綜合征

Leigh綜合征（亞急性壞死性腦脊髓病）通常在嬰兒時期發(fā)病，表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性腦損傷，常累及基底節(jié)區(qū)、丘腦和腦干。患兒通常在1周歲前即表現(xiàn)出發(fā)育遲緩、呼吸困難、喂養(yǎng)困難和眼部受累。其遺傳學基礎(chǔ)包括核DNA及mtDNA上至少89個不同的突變。核磁共振是Leigh綜合征的診斷基石，MRI通常表現(xiàn)為豆狀核殼、基底神經(jīng)節(jié)，以及腦干的T2與FLAIR序列圖像中出現(xiàn)異常白質(zhì)信號。

▼Alpers綜合征

Alpers綜合征主要表現(xiàn)為進行性神經(jīng)退行性變、反復(fù)癲癇發(fā)作及肝功能異常，是由編碼DNA聚合酶γ（polγ）的核基因POLG突變所致，因該酶對mtDNA的正確復(fù)制至關(guān)重要，其功能異常將導(dǎo)致mtDNA的進行性損耗，最終導(dǎo)致線粒體功能受損。這些患兒由于肝功能異常，很容易發(fā)生丙戊酸重度，因此診斷Alpers綜合征的患兒不能用丙戊酸治療癲癇。

▼線粒體性共濟失調(diào)綜合征

線粒體共濟失調(diào)綜合征是共濟失調(diào)性神經(jīng)病疾病譜中的一種，也是由POLG基因突變引起。這組疾病以共濟失調(diào)和神經(jīng)病變?yōu)樘卣鳎?/span>可能不同程度地出現(xiàn)腦病合并癲癇發(fā)作。

▼線粒體肌腦病伴乳酸酸中毒和腦卒中樣發(fā)作（MELAS）

MELAS綜合征主要表現(xiàn)為線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和腦卒中樣發(fā)作，許多轉(zhuǎn)運RNA突變可引發(fā)MELAS，但是該疾病80%的病例與mtDNA上A3243G突變相關(guān)。卒中樣發(fā)作的先兆表現(xiàn)為偏頭痛、嘔吐和癲癇發(fā)作。其他臨床表現(xiàn)包括認知功能減退、共濟失調(diào)、耳聾、視神經(jīng)萎縮、矮小、糖尿病和肥厚型心肌病等。

▼肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維（MERRF）

MERRF主要表現(xiàn)為肌陣攣型癲癇（通常為首發(fā)癥狀）和破碎紅纖維（肌活檢的病理表現(xiàn)），常伴有全身性癲癇、共濟失調(diào)以及肌病，部分患者還可表現(xiàn)為視力受損、聽力受損和心臟病變。MERRF通常是由編碼賴氨酸t(yī)RNA的mtDNA突變引起。

▼Pearson綜合征

Pearson綜合征由嬰兒期發(fā)病的鐵粒幼細胞貧血、乳酸酸中毒和不同程度的胰腺外分泌功能障礙組成。該病通常是由mtDNA的大片段缺失造成。嬰兒期的Pearson綜合征通常是致命的，患兒常死于肝衰竭或重度酸中毒，存活超過嬰兒期的患者將出現(xiàn)KSS的體征和癥狀（見下）。

▼Kearns-Sayre綜合征（KSS）

KSS也是由于大片段mtDNA的缺失造成，常起病自Pearson綜合征，亦可后來單發(fā)，但通常在20歲以前發(fā)病，以上瞼下垂、進行性眼外肌麻痹及色素性視網(wǎng)膜病為特點，部分可伴有心臟傳導(dǎo)缺陷、小腦共濟失調(diào)和腦葉酸缺乏等。

▼進行性眼外肌麻痹（PEO）

PEO是多種表型的特征之一，可與mtDNA缺失相關(guān)，但另外一些則病因不明。

▼Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙HON）

LHON屬于母系遺傳的雙側(cè)亞急性視神經(jīng)病變，與mtDNA的特定突變相關(guān)，LHON通常與肌病無關(guān)，表現(xiàn)為眼部受累的孤立癥狀。

▼神經(jīng)病變、共濟失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性（NARP）

NARP的特征表現(xiàn)為發(fā)育延遲、感覺多發(fā)性神經(jīng)病變、共濟失調(diào)、視網(wǎng)膜色素沉著、肌無力、癲癇和癡呆的各種組合，由線粒體ATP酶6基因中的T8993G突變引起，當該突變的組織負荷較大的時，通常表現(xiàn)為母系遺傳的Leigh綜合征。

▼線粒體神經(jīng)胃腸型腦?。∕NGIE）

MNGIE是一種多系統(tǒng)線粒體疾病，其特征為嚴重的進行性胃腸運動功能障礙和惡病質(zhì)、上瞼下垂、無復(fù)視的眼肌麻痹或眼肌癱瘓、對稱的多發(fā)性神經(jīng)病，以及無癥狀性腦白質(zhì)病。MNGIE是由編碼胸苷磷酸化酶的核基因TYMP突變所致，該突變導(dǎo)致mtDNA的繼發(fā)性耗竭和/或多個缺失。因該酶的缺乏會導(dǎo)致血液和尿液中胸腺嘧啶和脫氧尿嘧啶濃度異常，因此血液/尿液的嘌呤/嘧啶分析可以幫助診斷。

▼可逆的病變

大部分線粒體疾病為進展性病變，也有小部分線粒體疾病為可逆的病變。這類疾病包括嬰兒起病的可逆性肌?。ㄓ删幋atRNA的MT-TE基因m.14674T>C/G突變引起）和可逆性肝病（由mtDNA的TRMU突變引起）等。識別出這些可逆的疾病對后續(xù)支持治療的繼續(xù)有重要幫助。 

資料來源

[1]Davison JE,Rahman S. Arch Dis Child Published Online First: [please include Day Month Year]. doi:10.1136/ archdischild-2016-311370

[2]https://www./contents/zh-Hans/mitochondrial-myopathies-clinical-features-and-diagnosis?source=preview&search=線粒體疾病&anchor=H9#H18

[3]https://www./contents/zh-Hans/mitochondrial-myopathies-treatment?source=see_link#H2