山東省立醫(yī)院消化科 張春清

手術(shù)切除是肝癌最有效的治療手段，然而，受腫瘤的大小、部位、數(shù)量、肝功能等的影響，只有不到30％ 的原發(fā)性肝癌和10％ ～20％的繼發(fā)性肝癌有手術(shù)切除的機會。RFA 以其創(chuàng)傷小、患者痛苦少、安全有效、操作簡便等優(yōu)點而越來越受到人們關(guān)注。從2O世紀6O年代開始不少學者進行了高熱對癌細胞殺傷作用的系統(tǒng)研究，大量實驗結(jié)果證明通過加熱技術(shù)使腫瘤組織溫度升高至41～45℃即可選擇性殺滅腫瘤細胞。1990年Rossi在豬肝臟進行射頻治療試驗，產(chǎn)生1．4～1．8 cm 的橢圓形壞死區(qū)，1992年McGahan應用單極探頭在B超引導下經(jīng)皮穿刺豬肝臟進行射頻滅活試驗，產(chǎn)生壞死區(qū)l cm×2 cm為臨床應用建立了依據(jù)。1993年Rossi等首先報道了用射頻消融法(radio frequency ablation，RFA)治療人類13例原發(fā)性肝癌取得成功，目前RFA已經(jīng)成為臨床常用的肝癌間質(zhì)熱毀損治療的方法之一。

臨床上對于中、大型肝癌施行手術(shù)的風險大，手術(shù)切除的可能性小，對此類患者選擇合適的介入治療是非常必要的。Livraghi等對l14例共126個中、大型肝腫瘤采用射頻消融治療。治療后60個病灶完全壞死(47.6％)，40個病灶絕大多數(shù)壞死(31.7％)，26個病灶部分壞死(20.6％)。腫瘤的大小和形態(tài)是治療成功的決定因素，在直徑3.1～5.0 cm、未浸潤腫瘤中完全壞死率為71％，接近完全壞死率為24％。中等大小和無浸潤的腫瘤治療效果顯著優(yōu)于大而有浸潤的腫瘤，但在大多數(shù)后一類病例中亦可獲得完全或接近完全壞死的效果。對中、大型肝癌射頻消融是安全、可行的治療手段。

合并肝硬化的肝癌患者肝功能儲備降低，手術(shù)治療風險增大，患者手術(shù)后易出現(xiàn)肝功能衰竭，死亡的危險明顯增加。Curley等對l10例合并肝硬化的肝癌患者進行射頻消融治療，其中Child A級50例、B級31例、C級29例，對絕大多數(shù)此類患者射頻消融可取得有效的局部控制，且并發(fā)癥少。圍繞癌結(jié)節(jié)的硬化肝組織就象隔熱材料一樣，在射頻治療過程中增加了癌組織中的熱貯存，形成“烤箱效應”，從而增加壞死體積，因此在一些合并肝硬化的病例中，一次消融即可有效治療非浸潤腫瘤。

結(jié)、直腸癌的常見轉(zhuǎn)移部位是肝臟，由于有原發(fā)病灶的存在，手術(shù)治療對此類患者已不是最佳選擇，射頻消融可作為治療結(jié)、直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的有效方法。

一、基本原理及儀器設(shè)備

1．基本原理

射頻發(fā)生器產(chǎn)生的高頻射頻波通過插入腫瘤組織中的電極針發(fā)出射頻電流，再經(jīng)輔助電極形成回路，通過周圍組織中的分子摩擦和離子逸散而產(chǎn)熱，局部溫度可達90～100oC ，使正常組織細胞的雙層脂膜溶解，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性，線粒體酶和溶酶體酶發(fā)生不可逆的變化，細胞內(nèi)外水分丟失，導致組織發(fā)生凝固性壞死。最近研究認為RFA治療腫瘤的機制為：①高溫使靶區(qū)的腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，直接殺滅腫瘤細胞；② 高溫影響腫瘤細胞質(zhì)膜的相變及流動性，從而影響細胞膜的各種功能；③ 高溫增加腫瘤細胞內(nèi)溶酶體酶的活性，影響多種細胞器尤其是線粒體的正常功能；④ 高溫使腫瘤周圍的血管組織凝固，形成反應帶，從而減少或阻斷腫瘤血供，防止腫瘤擴散；⑤ 在腫瘤細胞發(fā)生凝固性壞死過程中，細胞膜等部位抗原暴露或腫瘤細胞免疫表型變化，可刺激機體產(chǎn)生特異性抗體，而殺滅或抑制腫瘤生長或擴散，即所謂的“內(nèi)源性瘤苗”作用；⑥ 導致腫瘤細胞發(fā)生凋亡。

2． 儀器設(shè)備

射頻治療系統(tǒng)主要由上位機、下位機和電極三大部分組成。上位機為PC機，主要用于術(shù)中實時監(jiān)測電阻、功率、電極狀態(tài)等。下位機為射頻發(fā)生器，其頻率應大于300kHz，以避免射頻刺激神經(jīng)和肌肉。電極由兩部分組成，即射頻治療電極和輔助電極，為避免熱沉積(heat sink)造成的輔助電極區(qū)皮膚損傷，應采用表面積大帶襯墊的多個輔助電極，且距治療電極不可太近。射頻電極是RFA的關(guān)鍵技術(shù)。根據(jù)電極設(shè)計、監(jiān)測指標和射頻發(fā)生器功率的不同，可分Radionics、RITA及Radiotherpentics 3種類型射頻治療儀。

二適應證和禁忌證

1．適應證：① 單發(fā)性惡性腫瘤，直徑一般小于6cm，3cm以下的效果最理想；②原發(fā)或繼發(fā)的多發(fā)性小肝癌，病灶最好少于3個；③ 大肝癌，肝功能ChildA級或B級，無黃疸或腹水等表現(xiàn)，或ChildC級經(jīng)準備達B級；④ 手術(shù)未能切除、術(shù)后殘余或復發(fā)性肝癌；⑤ 對化療、放療反應不佳或不能耐受者；⑥患者年齡較大(一般指大于70歲)，全身情況差，伴有糖尿病、高血壓或心臟病等不宜手術(shù)者；⑦移植術(shù)后出現(xiàn)的癌灶。同時要求患者血清總膽紅素低于51．3 μmol／L(3．Omg／L)，血漿白蛋白高于30g／L，凝血酶原時間一般過正常對照的50％ ，血小板大于70×10 ／L，無肝性腦病、頑固性腹水、活動性感染及肝外播散，妊娠試驗陰性 。

2． 禁忌證：① 巨大肝癌或彌漫性肝癌；②肝門區(qū)腫瘤。③嚴重的心、腦、肝、腎功能不全；④凝血功能障礙，有嚴重出血傾向者；⑤感染處于活動期者；⑥肝功能C級，已有明顯黃疸、肝性腦病及頑固性腹水患者；⑦經(jīng)常性發(fā)熱及惡液質(zhì)者；⑧門靜脈主干癌栓或肝外播散者；⑨妊娠的患者 。

三、術(shù)中方法學

在實時影像學引導下將治療電極刺入腫瘤。一般電極應放置到腫瘤的中央。展開多導電極，開始消融治療。治療可以使用功率控制、溫度控制、電阻控制及手動控制模式。根據(jù)腫瘤體積、血供等決定治療程序和時間。一般一個治療過程為8～15分鐘，較大病灶需維持25分鐘甚至更長。Arata等把靶區(qū)組織電阻突變(roll-of)作為達療效標準。消融完成后，電極探針退出距肝包膜2cm深處時應灼燒針道，防止術(shù)后出血和針道腫瘤種植。RFA術(shù)中操作技術(shù)主要應注意以下3方面：

1． 選擇最佳的影像學引導方式：目前國內(nèi)外最常用的是超聲，熟練的影像學定位能力很重要。

2．選擇適宜的治療途徑：① 大多數(shù)可采用經(jīng)皮途徑，特別是腫瘤直徑小于5cm者。② 位于肝表面的腫瘤更適合經(jīng)腹腔鏡途徑，超聲探頭置于肝表面能發(fā)現(xiàn)術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)的病灶，有報道術(shù)中發(fā)現(xiàn)率達37％。手助腹腔鏡可采用Pringle手法暫時阻斷肝動脈和(或)門靜脈血流，增加凝固性壞死灶的范圍，但此途徑的技術(shù)難度大，費用高。③開腹術(shù)中RFA，電極針放置方便，但術(shù)后恢復時間長。

3． 選擇最佳方式擴大壞死灶范圍：Goldberg等認為理想RFA治療壞死灶范圍應包括腫瘤周圍0．5～ 1．0cm的正常肝臟組織。射頻壞死灶大小與電流強度和持續(xù)時間正相關(guān)，與阻抗呈負相關(guān)，并與組織含水量、組織血流量以及加溫速度密切相關(guān)．目前有如下方案增大壞死灶范圍：①改進射頻發(fā)生器，使其輸出功率增加，而且Goldberg等最新研究表明使用脈沖射頻電流可以進一步擴大消融范圍；② 改進電極針，由單極變雙極、多極．通過增加射頻波與靶目標的接觸面積而形成更大壞死區(qū)；③ 射頻治療前在靶區(qū)注射生理鹽水。術(shù)中連續(xù)灌注生理鹽水或5％ 的高滲鹽水(1ml／min)，可增加電極有效面積降低周圍組織阻抗，有利于熱的彌散，從而使壞死灶增大；④使用中空循環(huán)冷卻電極，以降低射頻電極處的組織溫度，增加熱的彌散；⑤ 應用血管活性藥物或采用機械}生方法減少或阻斷腫瘤血供，增加凝固性壞死范圍；⑥在治療過程中，射頻能量應逐漸增加，從低能量開始，可使電極周圍組織的加熱固化過程緩慢進行，也有利于熱的彌散，減少組織炭化造成的不利影響；⑦與經(jīng)皮無水酒精注射、冷凍、經(jīng)皮肝動脈化療栓塞或手術(shù)切除等聯(lián)合應用，可增加壞死灶體積。

四、臨床療效

RFA治療后患者癥狀可有不同程度改善。原發(fā)性肝細胞性肝癌治療后1、2、3和5年的生存率分別為94％ 、86％、68％和40％ ；轉(zhuǎn)移性肝癌效果不如原發(fā)性，1年后復發(fā)率可達50％ 。術(shù)后腫瘤復發(fā)因素有：①腫瘤大小；② 血管是否受到侵犯；③ 消融的范圍。復發(fā)與腫瘤數(shù)目無關(guān)。

射頻消融是一項新技術(shù)，臨床尚無長期隨訪結(jié)果。已發(fā)表的文獻，許多結(jié)果是用早期產(chǎn)品做的短期隨訪，并不能反映目前的技術(shù)進展。1996年，Oss等報告了他們7年內(nèi)治療50例肝癌的經(jīng)驗。39例HCC結(jié)節(jié)的長徑均小于3cm，11例肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)長徑均小于3．5cm。做1～8次治療，平均隨訪時間為22．6個月。已報告的1年、2年、3年和5年生存率分別是94％、86％、68％及40％。41％的HCC患者肝腫瘤復發(fā)，肝轉(zhuǎn)移患者僅有2例無癌生存，未見與治療相關(guān)的并發(fā)癥。北京大學腫瘤醫(yī)院近3年來對144例原發(fā)癌及87例M。C計231例474個灶進行FA治療。全部病例經(jīng)活檢或病理確診。原發(fā)性肝癌中80．0％(115例)為Ⅲ～Ⅳ期晚期病例。男性173例，女性58例．年齡24～87歲，平均58．8歲。腫瘤大小(每例最大灶)為1．2～10．8cm，平均數(shù)4．2cm。有61個肝腫瘤大于3．5cm，其中4例8～10．8cm巨大腫瘤為姑息性部分消融。以FA治療后1d或30d增強CT檢查作為評價腫瘤有效滅活的標準，本組227例肝腫瘤FA療效及隨訪186例生存率見表10-3、表10-4。

一般認為，RFA效果受腫瘤大小影響較大，直徑>5cm的腫瘤射頻消融后腫瘤完全壞死率不超過50％，所以大多數(shù)作者對于直徑>5-6cm的肝癌不推薦使用RFA。但是，第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院翟博等總結(jié)了441例失去手術(shù)機會的較大原發(fā)性肝癌(腫瘤最大直徑≥4 cm) 超聲引導下射頻消融后的治療結(jié)局和經(jīng)驗。結(jié)果：射頻消融后腫瘤完全壞死率72．9 。與射頻消融有關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率2O．9 ，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率9．5 。與射頻消融有關(guān)的死亡7例。隨訪1～62個月，359例患者的379個直徑≥4 cm 的腫瘤得到有效隨訪資料，其中302個腫瘤術(shù)后完全壞死，130個腫瘤隨訪期間局部復發(fā)，局部復發(fā)率為43．0 。腫瘤直徑4～5 cm者中位生存期27個月，1、3、5年生存率分別為78．2％ 、48．1％ 和17．6％ ；腫瘤直徑5～6 cm 者中位生存期為18個月，1、3、5年生存率分別為66．3 ％、36．4％ 和9．7％ ；直徑≥6 cm 者中位生存期為11個月，1、3、5年生存率分別為53．6％、28．1％ 和0。認為對于不可切除的較大原發(fā)性肝癌，射頻消融是較有效的局部治療方法，但應嚴格把握適應證。

五、隨訪觀察

療效評價隨訪有些作者采用彩超觀察血供、監(jiān)測腫瘤標記物變化、穿刺活檢等方法觀察療效。治療當時進行彩超檢查可有助判斷高血供HCC的療效，但對M。C并無幫助。超聲在判斷消融灶是否有腫瘤殘留或有無存活方面價值有限，僅可根據(jù)腫瘤大小變化及有無血流等提供參考；術(shù)后個月可見腫瘤呈強回聲，3個月后腫瘤開始縮小，若腫瘤周邊呈弱回聲，內(nèi)顯示異常血流，常提示復發(fā)，可行超聲引導下活檢，有助于識別腫瘤殘存；但超聲對發(fā)現(xiàn)消融灶旁的新病灶、微小病灶較靈敏。劉吉斌、Sobat等研究報道，F(xiàn)A后行超聲造影檢查有助于檢出殘存腫瘤，評價療效。

對FA療效的評價，常采用術(shù)后1個月及每隔3個月分別行螺旋CT增強掃查，以及時發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤或復發(fā)。1個月后CT顯示凝固壞死灶為邊緣清晰的低密度區(qū)，延遲圖像可區(qū)別壞死灶與殘留腫瘤，術(shù)后2～3個月可見腫瘤逐漸縮小，6個月后進一步縮小，表明已機化。若瘤灶逐漸增大，消融區(qū)外周有腫瘤浸潤，則可確認局部復發(fā)。復發(fā)腫瘤的形態(tài)和CT值隨腫瘤類型而不同，高血供腫瘤表現(xiàn)為消融的腫瘤邊緣或肝臟其他部位強化；低血供腫瘤表現(xiàn)為原消融區(qū)域增大，腫瘤邊緣結(jié)節(jié)狀生長，或在消融腫瘤邊緣有一低密度環(huán)。較系統(tǒng)的CT掃查還用于發(fā)現(xiàn)肝外病變，另外應用CT也可以了解腫瘤邊緣的療效。對較大腫瘤有必要在消融后24h內(nèi)行增強CT檢查，可判斷消融是否完全、有無并發(fā)癥，若發(fā)現(xiàn)病灶有殘留活性，可及時補充治療；而24h后CT檢查難以鑒別消融組織周邊形成的充血帶與殘余腫瘤。以CT檢查為主，結(jié)合腫瘤標記物檢查以及彩超、腫瘤大小測量等，綜合評價腫瘤存活狀況，結(jié)果較可靠；對擬重新治療的病灶必要時仍需行多點穿刺活檢。目前的研究報道M及造影劑增強M檢查對判斷腫瘤殘存或復發(fā)靈敏性較高。

對術(shù)后患者積極隨訪的主要目的是盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，以便及時治療。若復發(fā)局限于肝內(nèi)，再次消融是有效的；出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移或廣泛肝內(nèi)病變，則應結(jié)合系統(tǒng)化學藥物治療或栓塞化療等綜合治療。

六、并發(fā)癥

RFA適應證廣，發(fā)展快，但它有一定的死亡率和并發(fā)癥，Livraghi等報道其死亡率為0．3％，總的并發(fā)癥率為7．6％ ，不同治療途徑無明顯差異。Livraghi將并發(fā)癥分為4種類型：熱損傷、機械性損傷、感染及其他原因不明的并發(fā)癥。1997年美國心血管和放射學協(xié)會確定：RFA的并發(fā)癥是指在圍手術(shù)期30天出現(xiàn)、或由延遲影像學確認的及可判斷為RFA引起的意外，凡不予治療可危及患者生命、導致其他嚴重意外或致殘以及延長住院時間的為主要并發(fā)癥。其他則為次要并發(fā)癥，常見的不需要治療的非預期的作用為副反應 ’ 。

1． 死亡原因

大量文獻報導RFA的死亡率約0．3％ ，導致死亡的常見原因有：消化道穿孑L、膿毒血癥、腫瘤破裂導致的大出血、膽管狹窄引起的肝功能衰竭及心肌梗塞等。

2． 主要并發(fā)癥

（1）胃腸道穿孔：發(fā)生率約0．3％ ，常發(fā)生在既往有右上腹手術(shù)史、慢性膽囊炎病史、腫瘤距肝包膜在1cm以內(nèi)且靠近胃腸道的患者，在RFA術(shù)后2～4天表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱、白細胞計數(shù)升高。結(jié)腸最易發(fā)生穿孔，胃、小腸相對較少發(fā)生。

（2） 腹腔出血：發(fā)生率約0．5％ ，出血易發(fā)生在肝硬化等患者，來源于消融區(qū)、肝轉(zhuǎn)移灶、針道、肝內(nèi)血腫破裂等。

（3） 肝膿腫：發(fā)生率約0．3％ ，常發(fā)生于伴有糖尿病或膽道中有氣體者，術(shù)前應預防性使用抗生素，旦發(fā)生可行引流、抗感染甚至手術(shù)治療。

（4） 肝功能衰竭：發(fā)生率小于0．1％ ，往往由于術(shù)中多次射頻治療、為追求徹底滅活腫瘤或中心血管血栓形成等引起。

（5）針道腫瘤種植：發(fā)生率約0．5％ ，大部分出現(xiàn)在術(shù)后4～l8個月，易發(fā)生在腫瘤位置表淺致灼燒針道不便、腫瘤較深而行針刺活檢、AFP基礎(chǔ)水平高及低分化的患者。為減少發(fā)生應注意術(shù)中治療針位置變換及結(jié)束時拔針灼燒針道 』。

（6）肺部并發(fā)癥：總發(fā)生率約0．2％ ，多數(shù)發(fā)生于采用經(jīng)皮治療途徑，如損傷肋問血管致血胸、誤傷胸膜致胸腔積液、成人呼吸窘迫綜合征等。其他主要并發(fā)癥尚有膈肌麻痹、門靜脈血栓形成、膿毒血癥、急性膽囊炎、膽道損傷等。對于表淺腫瘤、難以放置電極針、手術(shù)時間過長或治療次數(shù)過多者，并發(fā)癥明顯增多，而其中治療次數(shù)可明顯影響并發(fā)癥發(fā)生率。

3． 次要并發(fā)癥及副反應

（1） 疼痛：術(shù)中疼痛較常見，特別在腫瘤位置表淺或靠近肝門、使用輸出功率較大的脈沖技術(shù)時。疼痛的嚴重程度依賴患者痛閾高低，不易預測。疼痛亦有發(fā)生在術(shù)后即時或3天之內(nèi)，如果3天后出現(xiàn)疼痛應通過檢查排除潛在并發(fā)癥。

（2） 消融術(shù)后綜合征：表現(xiàn)與流感相似，如低熱(一般不超過38．8℃)、全身乏力等。如果消融范圍很大，癥狀可在術(shù)后很快出現(xiàn)，有時會持續(xù)2～3周，甚至高熱、昏睡。有學者認為此系消融過程中腫瘤物質(zhì)大量釋放超過自身排泄能力造成，所以有人稱之為“腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome，TLS)”。一般對癥治療即可。

（3） 皮膚灼傷：在大面積輔助電極使用前常見，現(xiàn)已罕見。但有金屬移植物或消瘦者同時腫瘤表淺應特別注意，因為當局部溫度超過47℃時可造成Ⅱ度灼傷，超過52℃可導致Ⅲ度灼傷。

其他還有自限性腹腔出血、肝包膜下或肝內(nèi)血腫、膽汁腫、膽道狹窄、膽囊壁增厚、肝動脈門靜脈瘺、伴有膽血癥的膽管門靜脈瘺、電極針不能取出、無癥狀性胸腔積液等。努力改善操作技術(shù)，術(shù)后加強保肝、止血、抗感染等治療，應該可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。

七 評價與展望

微創(chuàng)介人治療已成為當今腫瘤綜合治療新模式下非手術(shù)治療的重要方面，RFA無疑將扮演一重要角色，甚至取代其他治療而一枝獨秀¨ 。RFA技術(shù)近10年來剛剛起步，還有待進一步完善和優(yōu)化，很多基礎(chǔ)和臨床課題需要深人探索：①缺少系統(tǒng)的臨床前研究和多中心大樣本隨機臨床研究，以評估RFA對生存期影響、與其他不同治療手段的比較；②對直徑大于5 cm的腫瘤治療效果尚不理想；③缺乏有效監(jiān)控手段，不能準確鑒別術(shù)后凝固性壞死和病灶殘余；④RFA治療后殘留的受過刺激的腫瘤細胞的生物學特性受何影響，其轉(zhuǎn)移和浸潤能力是否發(fā)生了變化；⑤ 巨大肝癌行RFA時一次最大毀損的限量；⑥ 術(shù)后局部復發(fā)及新發(fā)病灶的防治；⑦RFA與TACE等其他療法的結(jié)合，增加壞死灶體積時，對生存率的影響尚需進一步觀察；⑧ 隨著組織滅活范圍的增大，預期相應并發(fā)癥也會增多，對并發(fā)癥的預防和處理有待研究。RFA作為一種安全有效的治療腫瘤的新方法，在國內(nèi)外臨床實踐中已得到認可。。引，極大地提高了腫瘤患者的生活質(zhì)量，延長了生存期。也許將來RFA技術(shù)將取代傳統(tǒng)外科手術(shù)來治療小肝癌，可以肯定隨著技術(shù)改進、儀器設(shè)備更新，這一腫瘤微創(chuàng)治療技術(shù)將在2 1世紀初取得長足發(fā)展。