原發(fā)性肝癌外放射治療必須明確的6 個問題

曾昭沖

中國實用外科雜志   2016 Vol.36(6) : 603-606

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）肝癌診治指南推薦：原發(fā)性肝癌（下稱肝癌）病人無論腫瘤位于何處，都適合外照射放療（以下簡稱放療）。在該指南中，一些亞洲國家也推薦行肝癌放療。對于肝癌的放療，臨床醫(yī)生須明確如下6 個問題：放療是否讓病人獲益、放療的目的、放療靶區(qū)確定、確定放療劑量、選擇放療技術、是否需要結合其他治療手段。

肝癌；放射療法；綜合治療

中圖分類號：R6   文獻標志碼：A

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）肝癌診治指南自2013 年就推薦：原發(fā)性肝癌（下稱肝癌）病人無論腫瘤位于何處，都適合外照射放療（以下簡稱放療）。我國和韓國也在各自肝癌診治指南里推薦肝癌放療。對于任何腫瘤的放療，臨床醫(yī)生都需要考慮如下6 個問題，肝癌也不例外。

外放療能使不同病期的肝癌病人獲益，或延長病人的生存期，或緩解病人的癥狀，提高病人的生存質(zhì)量［1］，這方面已經(jīng)有了中等級別的循證醫(yī)學證據(jù)。肝癌放療的適應證以禁忌證為排除標準，即肝功能Child C 級為放療的禁忌證。

放療按其目的分為根治性、姑息性和輔助性（術前或術后）。小肝癌立體定向放療應以根治為目的。此外，中晚期肝癌基本上屬于姑息性放療。姑息性放療目的是減輕病人疼痛、梗阻或出血等癥狀，或使腫瘤進展減緩，從而有限延長病人生存期。對局限于肝內(nèi)的中晚期肝癌，通過姑息性放療，使部分腫瘤縮小或降期，獲得手術機會（包括肝移植），這部分病人應視為姑息性放療轉根治性手術。對于近切緣或裸切緣術后的肝癌病人，術后輔助放療可降低復發(fā)率，提高總存活率。

肝癌病灶不僅會浸潤到其周圍的肝組織，還會通過淋巴管途徑轉移。因此，將腫瘤視為兩部分，一部分是肉眼或影像學上可見的病灶（gross tumor volume，GTV）；另一部分是肉眼或影像學上看不見的病灶，只有借助顯微鏡方能看到腫瘤細胞，或成為日后轉移復發(fā)常見的區(qū)域，稱為亞臨床灶，如腫瘤周邊緣的微浸潤灶和潛在轉移危險的淋巴結引流區(qū)。亞臨床灶和可見病灶合稱為臨床靶體積（clinical target volume，CTV）。

肝癌出現(xiàn)淋巴引流區(qū)轉移少見。因此，CTV不包括淋巴引流區(qū)。對于已出現(xiàn)淋巴結轉移的病人，必須包括其下一站淋巴引流區(qū)作為CTV。其余情況（如局限于肝內(nèi)、癌栓、腎上腺、肺轉移等）的CTV 為影像學可見的病灶外擴2~4mm［2］。

肝內(nèi)靶區(qū)的勾劃須有動脈相、靜脈相互相參考；MRI 對肝內(nèi)病灶較清楚，PET/CT可了解肝外病灶情況，靶區(qū)確定宜參考多種影像學資料。

肝癌放射野設計的一個重要原則就是要充分利用正常肝組織所具有的強大再生能力。在設計放射野時，尤其是大肝癌，最好能保留一部分正常肝組織不受照射，在大部分肝臟受放射損傷時，這部分正常肝能得到再生。

必須清楚如下3 個問題：（1）腫瘤受到照射的劑量。（2）腫瘤周圍正常組織受到照射的劑量。（3）若是非常規(guī)分割劑量，如何換算為常規(guī)分割劑量。對立體定向放射治療小肝癌（≤3 個病灶，所有病灶直徑總和≤6 cm），大部分文獻報道，腫瘤的放射治療劑量≥15Gy/次×3 次，2 年的局部控制率＞90%［3］。在全肝耐受量可行的情況下，正常肝體積＞700mL，肝功能為Child A 級，肝癌的立體定向放射治療最好給予放射治療劑量≥48Gy/3～6 次。

對姑息性放療的大肝癌病人，腫瘤的放療劑量取決于全肝和（或）周圍胃腸道的耐受量。其劑量視病人肝功能情況及每次的分割劑量，有所不同，正常肝的體積也是影響因素。肝功能為Child A級者，全肝的耐受量為常規(guī)分割放療28～30 Gy［4］，或非常規(guī)分割放療23 Gy（每次分割劑量4～8Gy）［5］。接受三維適形放療的V₃₀<60%［6］。肝功能為Child B 級者，肝臟對射線的耐受劑量明顯下降。

立體定向放射治療，肝功能為Child A 級，正常肝體積＞700mL，＜15Gy/次×3 次，正常肝體積＞800mL，＜18Gy/次×3 次是安全劑量［7］。

由于亞洲肝癌病人常伴有肝硬化和脾功能亢進，導致胃腸道瘀血和凝血功能差，胃腸道的放射耐受劑量低于美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）推薦的劑量。文獻［8］報道123 例肝癌病人接受45Gy/25 次的三維適形放療，23 例（18.7%）出現(xiàn)上消化道出血，經(jīng)胃鏡證實，13 例（10.6%）為放射誘發(fā)的胃腸道出血。

非立體定向放療的低分割外照射，利用L-Q模式將放療劑量換算為等效生物劑量（biologically effective dose，BED），正常肝細胞的α/β比值取2~3，腫瘤細胞的α/β比值取12～15［9-10］。這僅作為劑量換算參考。

二維的放療已成為歷史，三維適形放療已經(jīng)普及。實踐證明，在肝臟呼吸動度＜1 cm 的情況下，可以用C 型臂加速器調(diào)強放射治療不能手術切除的肝癌［11］。螺旋斷層放療（tomotherapy）的優(yōu)點是適用于多靶區(qū)，結合使用四維CT 可以取得類似調(diào)強的效果。肝癌的立體定向放療（SBRT）已有不少報道，前提是小肝癌。質(zhì)子、重離子放療已有多家報道，毒副反應小，但缺少療效比較。

肝癌的放療選擇哪一種放療技術，以國內(nèi)現(xiàn)狀而言，通常不是取決于醫(yī)生，而是取決于每家醫(yī)院所擁有的放療設備。理論上，圖像引導下的調(diào)強放療技術優(yōu)于三維適形放療，目前已有相關報道，對肝癌伴有門靜脈和（或）下腔靜脈癌栓的病人，接受圖像引導下的放療，病人的中位生存期15.5 個月，而三維適形放療為10.5 個月，P=0.005［12］，圖像引導下的放療可明顯提高病人生存情況，并可縮短放療時間。韓國也有類似報道［13］。

螺旋斷層放療設備作為圖像引導下的調(diào)強放療，最適合多發(fā)病灶的肝癌病人，韓國報道對同時存在肝內(nèi)和肝外病灶（肺、腎上腺、軟組織轉移）的病人（平均每例3.5 個病灶）用斷層放療，這些晚期病人的中位生存期為12.3 個月，接受放療的病灶1年內(nèi)局部控制率為79％，且無Ⅳ級毒副反應［14］。

立體定向放射治療是利用影像設備采集腫瘤及周圍正常組織的圖像，在治療計劃系統(tǒng)的配合下，利用立體定向原理和技術，對人體內(nèi)腫瘤實施精確定位，將窄束放射線聚集于靶點，給予較大劑量照射，使腫瘤產(chǎn)生局灶性破壞，而將正常組織受到的損傷降至最低程度。肝癌的立體定向放療必須滿足以下條件：有四維CT 的影像設備引導或腫瘤追蹤系統(tǒng)，非常精確的病人體位固定，放療前的個體化圖像校正，放療設備能聚焦到腫瘤以及腫瘤之外的射線梯度下降快。

粒子線放療肝癌已有不少報道。美國報道，局限于肝內(nèi)的76 例肝癌病人（平均最大經(jīng)5.5cm）接受質(zhì)子放療，其3 年無進展存活率為60%，無明顯毒副反應［15］。44 例局限肝內(nèi)的肝癌，中位最大徑5.0（1.9～12.0）cm，放療58Gy/15 次，2 年總體存活率63.2%［16］。一項Meta 分析研究了70 篇粒子治療肝癌文獻的臨床資料，病人存活率高，毒副反應小，但均存在入選病人的偏差［17］，目前缺乏較高級別的臨床研究支持質(zhì)子外照射在肝癌病人的存活率方面優(yōu)于光子。

呼吸運動是導致肝臟腫瘤在放療過程中運動和形變的主要原因。目前，筆者已經(jīng)采取了多種技術以減少呼吸運動帶來的影響，可以使用的技術包括：門控技術、實時追蹤技術、呼吸控制技術和四維CT 定出ITV 等。不管使用哪項技術，利用腹部加壓，能夠簡單易行地減少肝臟的呼吸動度，壓腹部位應在劍突與臍連線的上半部，可最大程度減小肝臟的呼吸動度。

6.1 與手術的結合

對局限于肝內(nèi)大肝癌不能手術切除，通過介入、放療等，使腫瘤縮小，獲得切除的報道很多，使部分病人從不能根治到獲得根治。對R2 切除者外放療是否有生存優(yōu)勢未見報道；對位于肝門部位的肝內(nèi)腫瘤病人，切緣＜1 cm，術后輔助放療降低了復發(fā)率，提高了總存活率和無病存活率［18］。對等待移植的肝癌病人，放療可延緩腫瘤進展或降期，減輕因供肝導致的壓力。

6.2 與介入栓塞化療的結合

介入治療可栓塞腫瘤動脈血供，減少腫瘤負荷，延緩腫瘤進展。介入栓塞化療和外放療結合，可提高腫瘤控制率和延長病人生存期。Meta 分析顯示介入栓塞結合外放療，其3 年存活率較單純介入提高10%～28%［19］。韓國多中心回顧性分析顯示，78.4%接受放療的肝癌病人，都接受過介入栓塞化療［20］。對肝內(nèi)腫瘤伴有動靜脈瘺的病人，放療后約20%的病人動靜脈瘺消失，可繼續(xù)接受介入治療［21］。對伴有肝外轉移者，針對肝內(nèi)病灶介入栓塞，針對肝外病灶進行外放療，減輕病人轉移灶癥狀。

研究認為，肝內(nèi)病灶介入栓塞2 周后放療，可出現(xiàn)輕度的肝功能異常，但不良反應分級（CTCAE）≥3 級的肝損傷僅2.5%［22］。建議介入栓塞2 周后便可以外放療。

6.3 與分子靶向藥物的結合

索拉菲尼可以延長晚期肝癌病人總體生存期3 個月左右，放療亦能提高腫瘤局部控制率和延長生存期。二期臨床研究顯示，索拉菲尼聯(lián)合外放療，療效不提高，但毒副反應多，放療肝內(nèi)病灶須慎用索拉菲尼［23］。

6.4 與化療藥物的結合

文獻［24］回顧性分析了韓國2 個腫瘤治療中心的Ⅲ或Ⅳ期肝癌病人，比較106 例經(jīng)肝動脈灌注5-FU 和順鉑局部化療結合同步外照射放療和106 例未接受化療的單純放療病人，其中位生存期分別為11.4 個月和6.6 個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.02）。對中晚期肝癌病人，結合5-FU動脈灌注可能有生存獲益。

6.5 放療中抗肝炎病毒

文獻［25］報道，48 例乙肝病毒感染并發(fā)肝癌的病人接受外放療，16 例放療前和放療中服用拉米夫定，32 例未服用抗病毒藥物，結果顯示未抗病毒治療的病人，21.8%（7/32）出現(xiàn)乙肝病毒復制，服用抗病毒者無發(fā)生病毒復制，兩組乙肝活動發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義。放療中抗肝炎病毒問題，可參考《HBV/HCV相關性肝癌抗病毒治療專家建議》。

（2016-03-22 收稿）