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張桐碩 武警特色醫(yī)學(xué)中心 人工智能正在把我們拉入一個由數(shù)據(jù)驅(qū)動的世界，醫(yī)學(xué)服務(wù)的發(fā)展邏輯也被智能時代的潮流深刻影響。關(guān)于人工智能未來如何推動檢驗醫(yī)學(xué)的變革，可翻看筆者此前的介紹：人工智能呼嘯吹來，檢驗醫(yī)學(xué)何以御風(fēng)而行。 機器學(xué)習(xí)是人工智能研究領(lǐng)域的一個分支，也是當(dāng)下實現(xiàn)人工智能的主要手段。 拋開那些專業(yè)名詞堆砌成的教科書式定義，形象地來說，機器學(xué)習(xí)通過計算機模擬了一個勤奮的孩子自學(xué)成才的過程：找來某個課題已有的數(shù)據(jù)素材，從中反復(fù)歸納潛在規(guī)律，培養(yǎng)洞察力，以后面對同樣課題出現(xiàn)的未知數(shù)據(jù)，便能做出貼近實際的判斷和預(yù)測。 從已知提煉新知，進而推測未知，機器學(xué)習(xí)是這類算法的總稱。 圖1 機器學(xué)習(xí)是一門從統(tǒng)計學(xué)和計算機科學(xué)的混合土壤中茁壯成長起來的學(xué)科 就像孩子們各有各的學(xué)習(xí)天賦和擅長科目，不同種類的機器學(xué)習(xí)算法也有各自的數(shù)據(jù)處理方式和適用場景。機器學(xué)習(xí)的豐富性使它可以嵌入到生活的方方面面，在醫(yī)療健康領(lǐng)域更是前景廣闊，而這需要保質(zhì)保量的數(shù)據(jù)做支撐。如此一來，影像科和檢驗科這類數(shù)據(jù)大戶的優(yōu)勢凸顯： 第一，手握標準化的原生數(shù)據(jù)，獲取省時省力； 第二，備有臨床診斷結(jié)果作為數(shù)據(jù)標簽。 醫(yī)學(xué)影像分析已成為機器學(xué)習(xí)競相進軍的主陣地，相比而言，檢驗醫(yī)學(xué)還是一片藍海市場。有志于精進業(yè)務(wù)的檢驗工作者值得接觸一些機器學(xué)習(xí)的知識，學(xué)科交叉的電光火石間，或許能為職業(yè)發(fā)展另啟一扇大門。 筆者在此聊聊對機器學(xué)習(xí)的心得，供檢驗界同道入門之用。 數(shù)據(jù)如礦產(chǎn)，封藏入土的狀態(tài)并不創(chuàng)造價值，挖掘出來應(yīng)用到實際場景中才有價值。把數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為效益的思路演變?yōu)榇笮衅涞赖倪\營模式——數(shù)據(jù)變現(xiàn)。 “數(shù)據(jù)變現(xiàn)”興起于大數(shù)據(jù)和互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)，大有遷移至各行各業(yè)的燎原之勢。檢驗醫(yī)學(xué)“數(shù)據(jù)變現(xiàn)”的目標，不僅包括經(jīng)濟上開源節(jié)流，重點在于提高服務(wù)質(zhì)量和科研水平。 自動化檢驗技術(shù)突飛猛進，檢驗實驗室每天流經(jīng)的“數(shù)據(jù)”很多，問題是“變現(xiàn)”的路徑很少，難以發(fā)揮與自身數(shù)據(jù)大戶地位相匹配的貢獻。 報告單的發(fā)出往往就意味檢驗工作的終結(jié)，空留一堆龐雜的信息，卻苦于缺乏挖掘數(shù)據(jù)財富的技術(shù)，感覺有點像守著金礦的乞丐。檢驗在醫(yī)院學(xué)科群體中的影響力和學(xué)術(shù)地位偏低，與之不無關(guān)系。 圖2 檢驗醫(yī)學(xué)的尷尬處境：家里有礦，奈何沒有趁手的掘金利器 結(jié)合機器學(xué)習(xí)的性能特點和已發(fā)表的研究案例，筆者可以預(yù)見，機器學(xué)習(xí)加持下的檢驗醫(yī)學(xué)將跨出現(xiàn)有的一畝三分地，服務(wù)范圍從圍繞標本的測定，延伸到檢驗前和檢驗后的整個鏈條。 針對不同疾病篩選最優(yōu)標志物，或優(yōu)化標志物的組合模式，指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理選擇檢驗項目。 賦能計算機視覺，提高對各種體液標本和骨髓中細胞形態(tài)的鑒別能力。形態(tài)學(xué)檢驗高度依賴人工經(jīng)驗，乃自動化分析最后的難關(guān)，開始被深度學(xué)習(xí)算法所撬動。 建立輔助診斷模型，給出與數(shù)值結(jié)果緊密配套的個體化報告解讀：發(fā)病風(fēng)險、進展趨勢、預(yù)后評估、追加相關(guān)檢查的建議等。提供咨詢服務(wù)，與臨床科室深層次地合作。 不僅于此，機器學(xué)習(xí)在自動審核和危急值預(yù)警中的應(yīng)用呼聲也很高。整合病人的歷史檢驗數(shù)據(jù)和臨床信息要素，尋找多個項目間的關(guān)聯(lián)模式，從而制定出個性化的參考區(qū)間和更加完善的審核規(guī)則，突破LIS系統(tǒng)僅依據(jù)單一項目結(jié)果進行異常提醒的局限。 退一步講，即便機器學(xué)習(xí)工具難以超越經(jīng)驗豐富的人類專家，但它運行狀態(tài)穩(wěn)定，不知疲倦地為檢驗工作者提供決策參考，我們的時間和精力便能被解放出來，投身到更具挑戰(zhàn)性的目標中去。 這一輪人工智能的算法革命接近完成，成熟的機器學(xué)習(xí)工具已經(jīng)走出實驗室，轉(zhuǎn)向應(yīng)用的細分領(lǐng)域。檢驗界應(yīng)該抓緊機器學(xué)習(xí)落地和推廣的黃金時間，直接拿來現(xiàn)有的成果，找到它在檢驗工作中的運用空間。 欲將機器學(xué)習(xí)為檢驗所用，必先認清我們的能力邊界。 要檢驗人搞清楚硬核的機器學(xué)習(xí)理論推導(dǎo)和代碼著實困難，但這并不妨礙我們把它用好。對非專業(yè)人士而言，了解各種機器學(xué)習(xí)算法擅長解決的問題或適用的業(yè)務(wù)場景，還是有可能的，剩下就是有的放矢地借助專業(yè)平臺，探索領(lǐng)域內(nèi)關(guān)心的問題。 筆者梳理了檢驗領(lǐng)域最常用的多指標聯(lián)合診斷的方法體系，按產(chǎn)生年代和復(fù)雜程度，劃分為四個層級。以此為例，帶大家扒一扒機器學(xué)習(xí)所處的段位，摸一摸檢驗人運用它的抓手。 圖3 多指標聯(lián)合診斷模型家族“四世同堂”，一代更比一代強  互補性指標提高診斷效率的策略林林總總，編入大學(xué)教材屬于必學(xué)內(nèi)容的唯這一種。聯(lián)合試驗是診斷模型家族中的初級版，其方法有兩類。 ?平行試驗（俗稱“并聯(lián)”）：多個指標中只要一個呈陽性即診斷為陽性。靈敏度高、誤診率低。 ?系列試驗（俗稱“串聯(lián)”）：全部指標皆呈陽性才診斷為陽性。特異度高、漏診率低。 聯(lián)合試驗簡單粗暴，用不著公式計算，憑一雙眼就能輕松駕馭，但缺點也明顯：每個指標的界值必須事先確定，靈活性大打折扣診；靈敏度和特異度不能兼顧，誤診和漏診難以平衡。 以logistic回歸、線性判別分析為代表的多元統(tǒng)計分類法穩(wěn)居主流，時常翻閱臨床研究類文獻的同學(xué)肯定對其臉熟。 這類進階版診斷模型的原理簡明——構(gòu)建一個函數(shù)，將多個指標的診斷信息融合成一個新指標，使其診斷準確度優(yōu)于單個指標。 世界三大統(tǒng)計軟件SPSS、SAS、Stata均可完成，檢驗工作者稍加培訓(xùn)便能熟練操作。 統(tǒng)計學(xué)對追求對函數(shù)的線性簡化，固然便于對復(fù)雜問題的數(shù)學(xué)描述，但處理現(xiàn)實中那些非線性變化的檢驗指標就力不從心了。比如某些癌癥患者隨病情進展，血清球蛋白水平呈倒“U”型變化，早期受病灶刺激上升，晚期則在機體免疫抑制狀態(tài)下回落，對模型擾動很大。 機器學(xué)習(xí)脫胎于統(tǒng)計學(xué)，但不同于統(tǒng)計學(xué)的模型驅(qū)動的路子，機器學(xué)習(xí)是典型的數(shù)據(jù)驅(qū)動的思維方式，它拋棄了因果邏輯、數(shù)據(jù)分布假定和嚴謹明確的數(shù)學(xué)形式，曾被視為直接從一堆數(shù)據(jù)出發(fā)做預(yù)測分析的“野路子”。 在數(shù)據(jù)膨脹、計算能力極大提升的新時代，接地氣、重實戰(zhàn)的機器學(xué)習(xí)技術(shù)突飛猛進，強勢逆襲。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、支持向量機、隨機森林等一批經(jīng)典的機器學(xué)習(xí)算法涌入檢驗診斷領(lǐng)域，在高水平的SCI論文中蔚然成風(fēng)，被封為診斷模型中的高階版。 機器學(xué)習(xí)擅長處理模糊數(shù)據(jù)和非線性映射問題，另一個優(yōu)勢在于，支持不斷累加的數(shù)據(jù)對當(dāng)前模型迭代改進，而無需重復(fù)訓(xùn)練歷史數(shù)據(jù)（流式學(xué)習(xí)算法），能實時“刷新”診斷水準。 不少軟件能拿來做機器學(xué)習(xí)。 名揚醫(yī)學(xué)界的SPSS軟件就自帶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和決策樹的功能模塊，MeV等生物信息學(xué)分析工具也能做一些簡單的機器學(xué)習(xí)，它們是機器學(xué)習(xí)工具中的傻瓜相機，只需按步驟點擊對話框，但畢竟對話框里只有基礎(chǔ)選項，無法比擬編程語言的臨機應(yīng)變。 R語言、Python和Matlab幾款編程語言在生物科研圈人氣漸盛，玩轉(zhuǎn)機器學(xué)習(xí)不在話下。它們建有活躍的線上社區(qū)，遍地共享程序包，我們搜到所需的直接調(diào)用即可。當(dāng)然，至少要看懂程序的大體架構(gòu)，別人的代碼總要微調(diào)一下，才能運行自己的數(shù)據(jù)。 深度學(xué)習(xí)是一種特殊的機器學(xué)習(xí)，從傳統(tǒng)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)衍生而來，儼然一顆人工智能領(lǐng)域最耀眼的明星，后一節(jié)將有詳細介紹。 深度學(xué)習(xí)對小樣本問題無法入手，但隨著樣本規(guī)模增大，深度學(xué)習(xí)愈發(fā)展現(xiàn)出勝于傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)的強大性能。 初始檢驗指標或形態(tài)學(xué)圖像經(jīng)多個隱含層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的拆解、過濾、轉(zhuǎn)化，對診斷結(jié)果有更本質(zhì)的刻畫，從而形成優(yōu)異的樣本分類能力。 如果說經(jīng)典機器學(xué)習(xí)距離醫(yī)學(xué)生的高度，一己之力跳一跳還能夠著，那么只有借用爬梯，才能摘取深度學(xué)習(xí)的果實。 深度學(xué)習(xí)算法消耗的計算資源和時間驚人，依賴高端硬件，而經(jīng)典機器學(xué)習(xí)算法用普通個人電腦就能運行；操作上也面臨高門檻，需要將患者的檢驗結(jié)果和對應(yīng)的診斷信息正確提交給深度學(xué)習(xí)平臺，比如TensorFlow、H2O、Weka等，而掌握這類面向深度學(xué)習(xí)量身開發(fā)的服務(wù)平臺并非易事。 因此，實現(xiàn)環(huán)節(jié)一般交由專業(yè)人士或機構(gòu)，并借用大公司的硬件軟件系統(tǒng)和云平臺。檢驗工作者學(xué)習(xí)深度學(xué)習(xí)的主要目的，不在于親自操刀，而是與外援團隊順暢溝通，評估乙方提供方案的合理性。 機器學(xué)習(xí)種類紛繁、知識零散，走馬觀花，難免抽象枯燥。但當(dāng)我們探向縱深，了解了這些機器學(xué)習(xí)算法的演進脈絡(luò)，知道了它們曾經(jīng)如何被塑造，又將如何改變世界，必然嘆服于困難和瓶頸所催生出的種種解決方案的精妙，對機器學(xué)習(xí)產(chǎn)生親切感。 眾多算法流派中，筆者擷取著名的兩支作為案例，帶大家領(lǐng)略一下機器學(xué)習(xí)的沿革。 圖4 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和隨機森林的發(fā)展簡史——花開兩朵,各表一枝 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法是一種仿生方法，以工程技術(shù)手段模擬人腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，利用大量的非線性處理器來模擬眾多的神經(jīng)元，用處理器之間的連接關(guān)系來模擬神經(jīng)元之間的突觸行為。 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)學(xué)本質(zhì)是一個多層復(fù)合函數(shù)，由輸入層、輸出層，以及兩者間的隱含層構(gòu)成。 當(dāng)隱含層只有一個神經(jīng)元時，類似古老的logistic回歸的作用，是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進化的起點； 當(dāng)一個隱含層有多個神經(jīng)元時，可看作logistic回歸的分身術(shù)，根據(jù)萬能逼近定理可以擬合任一函數(shù)，便是通常意義上的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，但在產(chǎn)業(yè)應(yīng)用中受限而轉(zhuǎn)入低潮； 隱藏層比較多（3層以上）的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)叫做深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，亦稱深度學(xué)習(xí)，它可以逐層完成數(shù)據(jù)特征提取，完成更加艱難的任務(wù)。其概念于2006年提出后大放光芒，駛?cè)霊?yīng)用快車道，如今深度學(xué)習(xí)已開枝散葉，家族繁盛，主要有以下幾類。 ?卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)：用于圖像識別，如醫(yī)學(xué)影像讀片。 ?循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)：用于語音識別和文本語言處理。 ?生成對抗網(wǎng)絡(luò)：用于風(fēng)格遷移，如模仿梵高繪畫風(fēng)格，明星自動換臉。 ?深度強化學(xué)習(xí)：用于決策和博弈，如自動駕駛，訓(xùn)練出擊敗人類圍棋冠軍的阿爾法狗，在星際、魔獸等電競比賽中身手不凡。 …… 決策樹是一種解決多類分類問題的判別模型，它很符合人類的思維習(xí)慣。 通過訓(xùn)練制定出一組嵌套的規(guī)則，這種決策分支結(jié)構(gòu)很像一棵樹的枝干。決策過程從根節(jié)點開始，待測數(shù)據(jù)與每個決策節(jié)點進行比較，選擇進入下一級比較分支，直到葉節(jié)點作為最終的決策結(jié)果。 可惜“獨木不成林”，實現(xiàn)決策樹的算法幾經(jīng)改進，依舊克服不了固有缺陷。直到2001年提出決策樹的擴展版——隨機森林，通過匯總大量決策樹提高模型的分類精度。 首先對訓(xùn)練樣本和特征變量隨機抽樣，生成千萬棵決策樹，再以少數(shù)服從多數(shù)的投票機制，聯(lián)合預(yù)測結(jié)果。 隨機森林對離群值、過擬合和多重共線性不敏感，穩(wěn)定性強，可謂林海莽莽，不懼風(fēng)雨摧折。 從一個神經(jīng)元到一張神經(jīng)分布網(wǎng)，從一棵樹到一片森林，兩家算法相似的底層機理一同詮釋了“大量出奇跡”，但與海量互相牽涉的組成單元伴隨而來的，是可解釋性被剝奪，算法系統(tǒng)幕后的運作細節(jié)，觀察和追蹤起來非常困難。 機器學(xué)習(xí)的“黑箱”中，充滿了人類無法描述的“暗知識”，而治病救人的醫(yī)學(xué)，恰恰最需要確鑿無疑、令人信服的因果聯(lián)系做支撐。如何接受醫(yī)學(xué)標準的審視，是橫在機器學(xué)習(xí)面前的難關(guān)。 雖說機器學(xué)習(xí)具備從數(shù)據(jù)中反復(fù)訓(xùn)練、自動學(xué)習(xí)的能力，但并不意味著我們“喂”給機器數(shù)據(jù)后，就可以當(dāng)甩手掌柜了。 機器學(xué)習(xí)經(jīng)常做費力不討好的盲目訓(xùn)練，有必要引入宏觀調(diào)控手段：一是降維，二是參數(shù)優(yōu)化，兩者貫穿于幾乎所有機器學(xué)習(xí)類型。大家應(yīng)趁早建立起降維和參數(shù)優(yōu)化的意識。 用以描述樣本的特征變量的數(shù)目（維數(shù)）在大數(shù)據(jù)時代普遍增多，機器學(xué)習(xí)模型的復(fù)雜度和訓(xùn)練所需的樣本量隨之呈指數(shù)倍增，終將不堪重負，遭遇棘手的“維數(shù)災(zāi)難”。 降維，顧名思義，把高維數(shù)變換到低維數(shù)，也就是減少變量而盡量保留原有重要信息。 降維的方法眾多，思路迥異，仿佛游目于山水幻象之間，在不同的人眼中還原成不同的風(fēng)光…… 圖5 降維，如同對這煙云籠罩的山水進行一番去粗取精、去偽存真的偵辨 聚類分析的目標是將相似性（距離或相關(guān)系數(shù)）高的變量歸為同一類或簇。以筆者所做的一項卵巢癌輔助診斷的研究為例，收集了二十多項檢驗指標。如圖6，這些指標大體分為三類，再從每類中挑選一二個指標，作為下一步建模的輸入變量。聚類分析不產(chǎn)生新變量，只是幫助找出有代表性的變量。 圖6 檢驗指標的層次聚類分析結(jié)果 主成分分析將初始變量線性組合，合成少數(shù)幾個新的綜合變量（主成分）。繼續(xù)上面卵巢癌診斷的案例，筆者選取特征值排名前三的主成分代表初始檢驗指標的信息，列舉第一個主成分的表達式： P1=0.615×CA125＋0.06×CA15-3＋0.657×CA72-4＋…－0.123×TC＋0.144×LDL-C/HDL-C 主成分與初始變量的聯(lián)系一目了然，檢驗指標的權(quán)重系數(shù)反映了其對主成分的影響力。主成分1主要反映了可歸納為婦科腫瘤標志物和激素水平，主成分2反映了血糖和血脂代謝情況，主成分3反映了炎癥狀態(tài)。 t-SNE是一種非線性降維方法，它基于鄰域圖上隨機游走的概率分布，適合對高維數(shù)據(jù)的二維或三維可視化。筆者利用t-SNE將20多個檢驗指標轉(zhuǎn)換為3個新變量，繪制成三維散點圖，圖7可見卵巢癌組與各對照組的區(qū)域劃分較明顯。 新變量與初始變量之間復(fù)雜的多項式關(guān)系，致使我們難以直觀地理解新變量的專業(yè)意義。
圖7 檢驗指標經(jīng)t-SNE降維后將樣本分成幾簇 參數(shù)是影響機器學(xué)習(xí)性能的關(guān)鍵，機器學(xué)習(xí)的訓(xùn)練過程本質(zhì)上是一個尋找最優(yōu)參數(shù)的過程。 比如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，就有隱含層神經(jīng)元的數(shù)量、學(xué)習(xí)速率、連接權(quán)值和閾值等一系列參數(shù)需要正確配置。 奈何開啟不了上帝視角，不能一步到位給定每個參數(shù)的最佳值，既然你我皆凡人，那就腳踏實地去搜索吧——根據(jù)專業(yè)知識和經(jīng)驗預(yù)估出參數(shù)初始值，然后在運算過程中反復(fù)試錯調(diào)整，逐步逼近最優(yōu)參數(shù)。 理論上“條條大路通羅馬”，算法一通七拐八繞總能到達最優(yōu)參數(shù)的目的地，但既耗時又占內(nèi)存，中間還易陷入局部最小。 與其盤曲小徑跑斷腿，不如規(guī)劃路線切入筆直大道。因此，通常會引入優(yōu)化算法，來縮小參數(shù)集的范圍，自適應(yīng)地提升參數(shù)搜索效率。 現(xiàn)代智能算法的用途主打參數(shù)優(yōu)化，包括：模擬退火算法、免疫算法、遺傳算法、蟻群算法、粒子群算法等。聽聽命名便知，這些算法的開發(fā)靈感來自于自然現(xiàn)象或生物學(xué)行為，屬于啟發(fā)式算法，具體原理不做贅述。 回到主題，身在檢驗醫(yī)學(xué)行業(yè)的我們，借力機器學(xué)習(xí)完成“數(shù)據(jù)變現(xiàn)”的優(yōu)勢何在？ 依筆者看來，不在于算法，因為各大科技公司競相推出了開放性人工智能平臺，算法往往是開源的；不在于算力，因為云計算服務(wù)越來越便宜； 我們的核心優(yōu)勢要構(gòu)建在數(shù)據(jù)供應(yīng)上、在對工作問題的發(fā)覺上、在把行業(yè)痛點跟機器學(xué)習(xí)工具的對接上。 檢驗?zāi)酥疗渌t(yī)務(wù)工作者，下功夫去了解機器學(xué)習(xí)的概念、流派、發(fā)展簡史，未必就能上手運行算法以解應(yīng)急之需。 跨出自己的知識圈，擁抱機器學(xué)習(xí)的真正意義，是培養(yǎng)數(shù)據(jù)思維。深刻地認識日常工作中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，日后才可能以數(shù)據(jù)指引業(yè)務(wù)的改善，形成“數(shù)據(jù)變現(xiàn)”的成長模式。 一時一地的代碼調(diào)試受挫，不必沮喪，機器學(xué)習(xí)背后的蘊含的數(shù)據(jù)思維和方法論，才讓我們長期受用。  說明：本文為原創(chuàng)投稿，不代表國際檢驗醫(yī)學(xué)傳媒、檢驗醫(yī)學(xué)微信平臺觀點。轉(zhuǎn)載時請注明來源及原創(chuàng)作者姓名和單位。 編輯：徐少卿 審校：陳雪禮
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