基因突變是物種不斷進化的動力泉源，與此同時基因突變也可能導(dǎo)致癌癥。人體中基因變異的方式各有不同，如今密歇根大學(xué)羅蓋爾癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了基因突變的三種方式。該研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》雜志上。

DOI: 10.1038/s41586-019-1347-4

FOXA1是轉(zhuǎn)錄因子FOX家族中的一員。在人類基因組中有50個FOX基因，F(xiàn)OX轉(zhuǎn)錄因子在生物的進化和發(fā)展過程中起到調(diào)節(jié)作用。FOXA1更是與多種癌癥并與前列腺癌、乳腺癌、胃癌等癌癥相關(guān)。

人們曾經(jīng)在前列腺癌中發(fā)現(xiàn)FOXA1發(fā)生過突變，但其生物學(xué)功能尚不清楚。科學(xué)家們還不確定FOXA1是一種致癌基因還是一種抑制腫瘤的基因。搞清楚基因突變方式對尋找癌癥治療方式以及理解不同患者對治療有著不同反應(yīng)有著重要的意義。

主要研究者（從左至右依次為Xuhong Cao, Arul Chinnaiyan, Dan Robinson）

圖片來源：密歇根大學(xué)羅杰爾癌癥中心

密歇根大學(xué)分子和細胞病理學(xué)研究生Abhijit Parolia表示：“我們發(fā)現(xiàn)相同的基因可以通過三種不同的方式轉(zhuǎn)化為致癌基因。一種方式就是在細胞核內(nèi)快速移動；另一種方式是與染色質(zhì)緊密結(jié)合；還有一種方式就是無限擴大?！?/p>

研究人員發(fā)現(xiàn)FOXA1以這三種不同的方式進行突變，從而誘發(fā)前列腺癌。他們根據(jù)基因突變的特點他們分為“快”、“猛”、“響”。

速度的較量

第一種突變的特點在于速度。如司機在市區(qū)道路上高速行駛， 超速行駛的代價就是出現(xiàn)車禍現(xiàn)場。同樣，F(xiàn)OXA1轉(zhuǎn)錄因子在DNA中的傳播速度更快，這就誘發(fā)雄激素受體激活促癌基因的表達。這些突變往往出現(xiàn)在前列腺癌早期。

激情的表達

第二類突變方式有些狂暴。這種突變會與DNA緊密結(jié)合，使得癌癥具有侵略破壞性。這種突變導(dǎo)致部分FOXA1分子被切斷。這個截短的分子與DNA緊密地結(jié)合在一起，阻止了正常的FOXA1結(jié)合。這些突變存在于致死激素治療抗性前列腺癌中，并促進癌癥擴散到遠處。

“聲”高蓋主

第三類突變方式就是搶占“C位”不斷壯大。FOXA1基因組位置不斷進行重新復(fù)雜的排列，造成FOXA1或其他致癌基因過度表達。換句話說，擴增的致癌基因以生物學(xué)上能聽到的最大音量工作。這可能發(fā)生在早期和轉(zhuǎn)移性癌癥中。

Rogel癌癥中心的研究小組現(xiàn)在除了對三種新的FOXA1突變進行分類外，還明確了FOXA1作為致癌基因驅(qū)動因子的作用。

第一種突變與第二種突變是相互排斥的，但是第三種突變方式既能夠單獨存在，也可以與其它兩種突變共同發(fā)生。

密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)病理學(xué)教授Arul M. Chinnaiyan說：“癌基因往往更容易開發(fā)治療方法，因為在理論上我們可以用靶向藥物阻斷它們。然而，F(xiàn)OXA1是一個具有挑戰(zhàn)性的靶點，因為它是一種轉(zhuǎn)錄因子，一種眾所周知難以用小分子抑制的蛋白質(zhì)。現(xiàn)在，科學(xué)家正在開發(fā)創(chuàng)新的策略，以追求這些‘不可用藥’的目標(biāo)?！?/p>

End

參考資料：

[1] Newly defined cancer driver is fast, furious and loud

[2] FOXA1 mutations alter pioneering activity, differentiation and prostate cancer phenotypes