DNA甲基化在基因表達(dá)調(diào)控中起重要作用，其修飾可導(dǎo)致癌細(xì)胞的產(chǎn)生或抑制。

介紹

機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用現(xiàn)在變得越來越重要。研究人員現(xiàn)在在腦電圖分析和癌癥檢測/分析等應(yīng)用中使用ML。例如，通過檢查諸如DNA甲基化和RNA測序的生物學(xué)數(shù)據(jù)，可以推斷哪些基因可以導(dǎo)致癌癥以及哪些基因可以反而能夠抑制其表達(dá)。

本文將向您介紹我如何檢查9個關(guān)于TCGA肝臟、宮頸癌和結(jié)腸癌的不同數(shù)據(jù)集。所有數(shù)據(jù)集均由UCSC Xena（加州大學(xué)圣克魯茲分校網(wǎng)站）提供。對于所考慮的3種不同類型的癌癥中的每一種，使用三個數(shù)據(jù)集，其包含關(guān)于DNA甲基化的信息（Methylation450k），基因表達(dá)RNAseq（IlluminaHiSeq），最后是外顯子表達(dá)RNAseq（IlluminaHiSeq）。然后根據(jù)信息類型而不是癌癥對這些數(shù)據(jù)集進(jìn)行分組。

我們決定使用這些數(shù)據(jù)集，因?yàn)樗鼈兙哂泄餐乃刑卣鞑⒐蚕硐嗨茢?shù)量的樣本。

此外，選擇這些類型的癌癥，因?yàn)樗鼈兲峁┝巳梭w基因和染色體特征的不同視圖，因?yàn)椴煌陌┌Y位于身體的不同部位。通過這種方式，在本文練習(xí)中獲得的分類結(jié)果可以推廣到其他形式的癌癥。

DNA甲基化在基因表達(dá)調(diào)控中起重要作用，其修飾可導(dǎo)致癌細(xì)胞的產(chǎn)生或抑制。

分類

每個數(shù)據(jù)集都必須進(jìn)行轉(zhuǎn)置和預(yù)處理。在形成最終的三個數(shù)據(jù)集之后，進(jìn)行不同類型的癌癥之間的分類。為了產(chǎn)生這些結(jié)果，使用70％的訓(xùn)練，30％的測試分流比。如表1所示，考慮了許多分類算法。這些結(jié)果是利用整個數(shù)據(jù)集和分類器獲得的，旨在正確區(qū)分三種不同類型的癌癥。

特征提取

對3個給定的數(shù)據(jù)集進(jìn)行了主成分分析（PCA），以了解如何僅使用前兩個主成分來影響分類精度結(jié)果（表2）。PCA旨在減少數(shù)據(jù)集的維度，同時保留盡可能多的差異。從表2中可以看出，將數(shù)據(jù)維度降低到僅僅兩個特征并不會導(dǎo)致準(zhǔn)確性的急劇下降。

圖1提供了使用Logistic回歸的PCA分類結(jié)果，兩個軸代表PCA創(chuàng)建的兩個主要成分。外顯子表達(dá)數(shù)據(jù)集似乎受PCA影響最大，得分最高可達(dá)65％。這個結(jié)果的原因是不同類之間的主要重疊，如圖1（c）所示。

最后，我決定應(yīng)用另一種特征提取技術(shù)，如t-SNE?？梢詫?shí)現(xiàn)該技術(shù)以將高維數(shù)據(jù)可視化到較低維空間中，從而最大化不同類之間的分離。結(jié)果顯示在圖2中，雙軸代表由t-SNE設(shè)計的兩個主要組分。三種不同類型的癌癥中的每一種都使用不同的顏色標(biāo)記（TCGA肝臟= 0，頸椎= 1，結(jié)腸= 2）?？梢钥闯觯ㄟ^圖2，t-SNE創(chuàng)建了兩個能夠很好地分離三個不同類的特征。

特征選擇

前面的部分向我們展示了使用整個數(shù)據(jù)集可以實(shí)現(xiàn)非常好的分類結(jié)果。使用諸如PCA和t-SNE之類的特征提取技術(shù)，已經(jīng)表明可以降低維數(shù)，同時仍然產(chǎn)生可觀的分類分?jǐn)?shù)。

由于這些結(jié)果，我們繪制一個決策樹，用于表示分類中使用的主要特征（具有最大權(quán)重的特征），以便仔細(xì)查看最重要的特征。由于其在所有三個數(shù)據(jù)集中的分類性能，我決定使用決策樹進(jìn)行分析。結(jié)果可見于圖3（DNA甲基化），圖4（基因表達(dá)）和圖5（外顯子表達(dá)）。

在這些圖中的每一個中，不同的癌癥類型由不同的顏色表示（TCGA肝臟= 0，頸椎= 1，結(jié)腸= 2）。所有三種癌癥的特征分布都在樹的起始節(jié)點(diǎn)中表示。只要我們向下移動每個分支，算法就會嘗試使用每個節(jié)點(diǎn)圖下面描述的特征來最好地分離不同的分布。與分布一起生成的圓圈表示在跟隨某個節(jié)點(diǎn)之后正確分類的元素的數(shù)量，元素的數(shù)量越大，圓的大小越大。

為了制作這些圖表，我使用了由Terence Parr和Prince Grover創(chuàng)建的dtreeviz.trees庫。我決定使用這個庫，因?yàn)樗刮夷軌蚩梢暬瘶涞拿總€分支中的特征分布。當(dāng)試圖分析類之間的差異并觀察算法如何做出其分類決策時，這在生物學(xué)范圍內(nèi)尤其重要。

評估

表3提供了在三個不同樹的頂部（前兩個級別）使用的特征的總結(jié)。經(jīng)過仔細(xì)研究，查看在線可用數(shù)據(jù)庫后，為每個功能添加了一系列相關(guān)注釋（表3）。在cg27427318和chr10：81374338-81375201的情況下，無法找到任何相關(guān)信息。

從分析的特征推斷出的一些最有趣的結(jié)果是：

1. PFN3已被確定為與cg06105778最接近的基因。根據(jù)李鄒，丁志杰等人的研究。在2010年，Profilins（Pfns）可能被歸類為乳腺癌中的腫瘤抑制蛋白。
2. 根據(jù)Noel J. Aherne，Guhan Rangaswamy等人的'Holt-Oram綜合征男性前列腺癌：TBX5突變的第一臨床關(guān)聯(lián)'，TBX5基因'被認(rèn)為是上調(diào)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的時候'。突變'[5]。Yu J，Ma X等人的另一項(xiàng)研究。相反，患有TBX5結(jié)腸癌的患者存活率低得多。
3. 由Alexa Hryniuk，Stephanie Grainger等人進(jìn)行的研究。強(qiáng)調(diào)'缺失Cdx1導(dǎo)致遠(yuǎn)端結(jié)腸腫瘤發(fā)生率顯著增加'。

僅使用表3中列出的各個數(shù)據(jù)集中的特性，我最終決定使用PCA和線性判別分析（LDA）將數(shù)據(jù)簡化為二維，并執(zhí)行樸素貝葉斯（NB）和支持向量機(jī)（SVM）分類，以了解數(shù)據(jù)的差異程度。表4中提供了結(jié)果，表明僅使用數(shù)據(jù)集中最重要的特征可以獲得出色的分類結(jié)果（由于噪音降低）。在所有考慮的案例中，保留了83％至99％的原始數(shù)據(jù)差異。

結(jié)論

整體而言，這個項(xiàng)目取得了非常好的成績。作為進(jìn)一步的發(fā)展，嘗試其他特征選擇技術(shù)（如遞歸特征選擇（RFS）或SVM將是有趣的，以查看是否可以識別其他類型的基因/染色體。對該分析的另一種可能的改進(jìn)可以是使用包含來自健康受試者的數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)集以及交叉驗(yàn)證所獲得的結(jié)果。