免疫治療帶來的一系列副作用有個(gè)統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。

?? 常見的不良反應(yīng)包括：

皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。

分為四級，分別采用不同的治療方式。大約有1/7的患者會(huì)發(fā)生至少一種≥3級的不良事件。

? 1、對于發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，可能會(huì)致命，對于這部分是否建議繼續(xù)使用免疫治療？

因?yàn)槟壳皼]有大型的臨床試驗(yàn)研究，所以沒有特別強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是結(jié)合前期的一些臨床數(shù)據(jù)以及個(gè)人的使用經(jīng)驗(yàn)來說

①使用PD-1/PD-L1因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者，當(dāng)時(shí)的療效評價(jià)為穩(wěn)定的患者，免疫相關(guān)不良反應(yīng)控制后可以繼續(xù)使用PD-1/PD-L1，后期患者可能會(huì)持續(xù)從免疫治療中獲益。

②但是，對于使用PD-1/PD-L1因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥的患者，當(dāng)時(shí)的療效評價(jià)為明顯獲益的患者，不建議使用PD-1/PD-L1，后期獲益的可能性不大。

IrAE的發(fā)生仍需臨床醫(yī)師的不斷摸索，以制定最合適的PD1/PDL1使用方案及篩出獲益人群，把藥物的優(yōu)勢發(fā)揮至極點(diǎn)。

【重要提醒】

對于首次使用PD-1/PD-L1發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，經(jīng)過治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)使用PD-1/PD-L1再次出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，需要永久停藥。

? 2.靶向治療耐藥后的患者，是否可以使用免疫治療？

有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者（如肺癌的EGFR、ALK、ROS1）,首選靶向治療，而不是免疫治療，這是無爭議的事實(shí)。

就好像一把鑰匙打開一把鎖一樣。對于靶向藥物耐藥后，筆者推薦繼續(xù)做基因檢測，找到有耐藥的基因突變。

如果目前市場上有針對這個(gè)耐藥的突變，繼續(xù)使用靶向藥，就好像一把鑰匙打開房子的正門進(jìn)入室內(nèi)，但是需要另一把鑰匙打開臥室的門。

而新的靶向藥可以打開臥室門。如果新的靶向藥繼續(xù)耐藥后，結(jié)合目前的治療方案，如果沒有其他治療，免疫治療也是可行的。

只是要注意前期使用靶向藥物的患者，后期使用免疫治療，免疫治療的副作用增加。

?那么，靶向治療結(jié)束后多久使用免疫治療，副作用是絕對安全的？

目前日本學(xué)者做的研究顯示，一年是絕對安全，不會(huì)增加副作用，但是很多患者等不了，所以，推薦半年也是可行的。

但是對于靶向治療結(jié)束后三個(gè)月內(nèi)使用免疫治療的患者，除了我們需要關(guān)注的療效外，一定要注意免疫治療的副作用。

? 3、肺癌中PDL1高表達(dá)的患者是單用免疫藥物，還是聯(lián)合化療？

1）根據(jù)前期的臨床試驗(yàn)結(jié)果，KEYNOTE-001研究驗(yàn)證了免疫治療k藥的長期療效、keynote042研究中PDL1高表達(dá)NSCLC人群用單藥K藥的療效是優(yōu)于化療的，以及keynote189研究中PDL1高表達(dá)非鱗NSCLC人群用K藥+化療的療效也優(yōu)于化療。

所以，目前對于PDL1高表達(dá)人群中，無論是用K藥單藥或K+化療的療效都優(yōu)于化療。

2）根據(jù)個(gè)體化的原則，結(jié)合患者的體質(zhì)、年齡以及化療藥物的接受程度等綜合判斷，僅僅從PDL1≥50%人群來說，免疫聯(lián)合化療比單用免疫效果好。同時(shí)還需要結(jié)合TMB、MSI檢查等綜合判斷。

? 4、什么樣的患者合適免疫治療？

來自國際及國內(nèi)指南觀點(diǎn)（ESMO/ASCO/CSCO）

1）肺癌  小細(xì)胞肺癌  

晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。

非小細(xì)胞肺癌   

K藥（keytruda）用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑。

2）乳腺癌  三陰性乳腺癌 

晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。

3） 胃癌  

無論P(yáng)D-L1表達(dá)是否為陽性，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌。PD-L1表達(dá)為陽性，K藥（keytruda）用于三線胃癌。

4）肝癌  

O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。

5）結(jié)直腸癌  

Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

6) 腎癌 

腎透明細(xì)胞癌的高危患者一線選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。

7）經(jīng)典霍奇金淋巴瘤  

國產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進(jìn)口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。

8）黑色素瘤 

Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個(gè)用于輔助治療的腫瘤。

nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。

國產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

? 5、免疫治療什么時(shí)候用最合適

免疫治療越早用越好，絕不是沒藥可以治療時(shí)候的備用藥。因?yàn)槊庖咧委熓峭ㄟ^激活人體的免疫細(xì)胞而達(dá)到殺傷腫瘤的目的。

所以一定要在基礎(chǔ)免疫狀態(tài)好的時(shí)候用，因?yàn)檫@時(shí)患者體內(nèi)存在足夠的免疫細(xì)胞。一旦到了終末期，患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)受到嚴(yán)重?fù)p傷，再用就是亡羊補(bǔ)牢。

?引用上海市上海市肺科醫(yī)院周彩存教授的原句

?引用中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授的原句

? 6、PD-1/PD-L1的用藥時(shí)間

很多患者在剛開始使用PD-1/PD-L1抑制劑時(shí)，不知道藥物的起效時(shí)間，使用1個(gè)療程后，就會(huì)問醫(yī)生是否有效，對于這樣“著急”的患者，我們很為難。

因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑起效的時(shí)間通常在3個(gè)月左右，因此建議患者每8～10周復(fù)查一次腫瘤部位的CT或MRI，判斷腫瘤大小情況、對比過往情況，從而判斷治療效果。

有些患者在治療的頭幾個(gè)月腫瘤變大，以為病情進(jìn)展，放棄PD1/PDL1治療，很可惜。其中部分為假性進(jìn)展（是指在治療過程中復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，隨后再復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小）。

那么對于假性進(jìn)展的患者采取以下方式鑒別：

（1）如果患者癥狀明顯緩解、腫瘤標(biāo)志物下降、PET-CT上SUV攝取減少，即使CT提示腫瘤增大，考慮為假性進(jìn)展；

（2）對可疑的病灶進(jìn)行穿刺活檢。如果活檢出來全是癌細(xì)胞，考慮是真進(jìn)展；如果是大量浸潤的淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞，高度懷疑是假進(jìn)展；

（3）暫時(shí)不處理，繼續(xù)用藥2～3療程后再復(fù)查一次。 對于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效的患者，需要使用多長時(shí)間呢，畢竟價(jià)格偏高長期使用經(jīng)濟(jì)承受不了。

總結(jié)國內(nèi)外的臨床試驗(yàn)結(jié)果，一般來說不超過兩年。總結(jié)如下：

（1）對于鞏固治療的患者，建議用1年后停藥；

（2）對于用藥滿6個(gè)月后腫瘤完全消失的患者，建議再用2~3個(gè)療程后停藥（總用藥時(shí)間不超過2年）；

（3）對于腫瘤未完全消失，但用藥時(shí)間滿2年的患者，需停藥并尋找其他治療方案。

同時(shí)對于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效但因副作用較大而不得不停藥的患者，PD-1/PD-L1抑制劑治療的有效率以及生存期似乎并不打折扣。

PD-1/PD-L1抑制劑療效可以維持一年左右，這類患者并不需要過于可惜。