藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷。DILI 是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。

風(fēng)濕病是一組侵犯關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉、血管及有關(guān)軟組織或結(jié)締組織為主的疾病。大多數(shù)風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制不明，臨床可看到多臟器受累、血清中自身抗體產(chǎn)生、免疫球蛋白增高等一系列自身免疫異常的證據(jù)。

由于風(fēng)濕病是慢性病，多數(shù)患者需要長(zhǎng)期服藥，不良反應(yīng)臨床較為多見(jiàn)，藥物性肝損傷就是其中較為常見(jiàn)的一種。另外，風(fēng)濕病本身對(duì)肝臟的影響也較為突出。

抗風(fēng)濕藥物與肝損傷

風(fēng)濕病治療所用的藥物常見(jiàn)的有以下幾類：非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs：代表藥物甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、柳氮磺胺吡啶）、糖皮質(zhì)激素、生物制劑以及植物藥（如雷公藤）等。

NSAIDs 是治療風(fēng)濕病使用頻率較高的藥物，研究表明在歐美國(guó)家 NSAIDs 是藥物性肝損傷最主要原因，其中對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是引起 ALF 的主要因素，在中國(guó) NSAIDs 引起的藥物性肝損傷位列第 4 位。

大部分 NSAIDs 所引起的肝損傷是肝細(xì)胞損傷型的，部分引起膽汁淤積。

DMARDs 普遍用于治療風(fēng)濕病，Curtis 等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用來(lái)氟米特和甲氨蝶呤的患者出現(xiàn)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

FDA 提醒醫(yī)務(wù)人員患有既往肝病的患者和肝酶升高（ALT 大于正常上限的兩倍）的患者不應(yīng)接受來(lái)氟米特治療；在開(kāi)始使用來(lái)氟米特后的前三個(gè)月至少每月監(jiān)測(cè)一次肝酶，此后至少每季度監(jiān)測(cè)一次。

環(huán)孢素可引起血清膽紅素及偶見(jiàn)肝酶呈劑量依賴性和可逆性升高，藥品說(shuō)明書(shū)要求對(duì)肝功能參數(shù)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)異常值時(shí)應(yīng)降低給藥劑量。

其他如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶亦有一定的肝毒性。

植物藥雷公藤對(duì)自身免疫性疾病具有獨(dú)特療效，但其肝毒性影響了臨床應(yīng)用。說(shuō)明書(shū)提醒其可能導(dǎo)致黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性中毒性肝損傷。

糖皮質(zhì)激素可引起脂肪性肝炎，尤其在長(zhǎng)期治療、胰島素抵抗、中心性肥胖患者中，偶可見(jiàn)中毒性肝炎報(bào)道。

任何風(fēng)濕病相關(guān)肝損傷的討論都必須充分考慮到風(fēng)濕病本身可能對(duì)肝臟的不利影響。

許多風(fēng)濕性疾病有肝酶升高，其與藥物性肝損傷類似，如 25%-50% 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者 ALT、GGT 升高，約 45%-55% 的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者出現(xiàn)肝功能異常等，而與自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病更要注意區(qū)別。

風(fēng)濕病藥物性肝損傷的機(jī)制

藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。

通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過(guò)程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的「上游」事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的「下游」事件。

藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A(yù)測(cè)。藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機(jī)制。

特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)，其機(jī)制涉及基因多態(tài)性、肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激、炎癥應(yīng)答等多個(gè)方面。

抗風(fēng)濕藥物導(dǎo)致肝損傷的治療

治療基本原則，一是及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，二是充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)，三是根據(jù) DILI 的臨床類型選用適當(dāng)?shù)谋８嗡幬镏委煟氖侵匕Y患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

DILI 的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型 DILI 可停藥或減少劑量。

為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA 藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：

關(guān)于保肝藥物的選擇，首先需要根據(jù)患者肝功能指標(biāo)的變化判斷是何種類型的肝損傷。

對(duì)成人藥物性急性肝功能衰竭和亞急性肝功能衰竭早期，建議盡早選用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）。

對(duì)于輕、中度肝細(xì)胞損傷型和混合型可選用雙環(huán)醇、甘草酸制劑、水飛薊素。膽汁淤積型可選用熊去氧膽酸或腺苷蛋氨酸。

糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于 DILI 的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的 DILI。

雙環(huán)醇能夠抑制肝損傷后誘導(dǎo)的炎癥因子的表達(dá)和活性，并抑制自由基 ROS 的生成，提高體內(nèi)抗氧化物 GSH 的水平，抗脂質(zhì)過(guò)氧化，從而保護(hù)肝細(xì)胞膜、線粒體、抑制肝細(xì)胞凋亡，臨床能夠快速改善 ALT 和 AST。研究顯示雙環(huán)醇對(duì)雷公藤多苷引起的肝臟組織病理?yè)p傷有明顯的改善作用，肝組織變性、壞死減少，程度減輕，血竇擴(kuò)張充血及出血等病變均顯著改善。

甘草酸制劑具有類激素樣作用，可以抑制肝臟炎癥反應(yīng)中炎癥因子的表達(dá)，從而減輕肝臟炎癥和纖維化程度。甘草酸制劑應(yīng)用中因水鈉潴留可能導(dǎo)致水腫、高血壓，應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、血糖和血壓等不良反應(yīng)，尤其是老年患者。

熊去氧膽酸可促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的代謝，并抑制其重吸收。它可取代疏水性膽汁酸成為總膽汁酸的主要成分，提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量，改變膽鹽成分，從而減輕疏水性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞毒性，發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽作用。

腺苷蛋氨酸為甲基供體生理性巰基化合物的前體（轉(zhuǎn)硫基作用）參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)，可促進(jìn)膽汁的分泌和解毒過(guò)程中硫化產(chǎn)物的合成，改善膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒功能，有助于防止肝內(nèi)膽汁淤積。

不同藥物其作用機(jī)制和作用位點(diǎn)不同，合理搭配可望更好地起到保肝作用。

保肝藥物不是用得越多越好，不推薦 2 種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，而應(yīng)根據(jù)患者不同的病因、病期和病情，針對(duì)性地選擇作用機(jī)制不同的聯(lián)用。如混合型藥物性肝損傷可以選擇雙環(huán)醇+熊去氧膽酸、水飛薊素+腺苷蛋氨酸等。

保肝藥物的療程方面，一般認(rèn)為已取得療效者，應(yīng)根據(jù)病情逐漸減量、維持治療，然后緩慢停藥，以免病情反復(fù)。

推薦應(yīng)用保肝藥物 4～12 周后根據(jù)肝功能監(jiān)測(cè)結(jié)果酌情調(diào)整用法、劑量及療程。

綜上所述，風(fēng)濕性疾病合并肝臟損傷是較為常見(jiàn)的的臨床表現(xiàn)，臨床工作中需引起充分重視，注意監(jiān)測(cè)肝臟功能，并正確分析原因，明確診斷，給予及時(shí)正確治療。