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山東省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)七科主任 山東省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科七病區(qū) 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂治療奧沙利鉑導(dǎo)致的胃腸道腫瘤患者周?chē)窠?jīng)毒性的生存和安全性 背景 TJMUCH-GI-001試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期試驗(yàn)。研究目的是評(píng)估單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)對(duì)胃腸道腫瘤患者奧沙利鉑誘導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)毒性(OIPN)的療效。兩組中的多數(shù)患者（80%）均持續(xù)接受奧沙利鉑治療。結(jié)果表明，GM1能有效降低胃腸道腫瘤患者的周?chē)窠?jīng)毒性（OIPN）。作者報(bào)道了該項(xiàng)試驗(yàn)的生存和安全性結(jié)果。 患者按1:1的比例隨機(jī)接受GM1或安慰劑治療。奧沙利鉑化療期間或結(jié)束后診斷OIPN G2級(jí)患者（CTCAE 4.03）可以入組。入組后繼續(xù)使用奧沙利鉑的患者，每個(gè)化療周期中接受安慰劑或GM1，共7天。停止使用奧沙利鉑的患者，每3周服用安慰劑或GM1 ，共14天。3周方案服用量為60mg /日，2周方案服用量為40mg /日。奧沙利鉑治療完成后再進(jìn)行兩次治療直至EORTC QLQ-CIPN20 （MCIPN）增加30%或保持不變。采用log-rank檢驗(yàn)比較患者的生存數(shù)據(jù)，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行安全性分析。 結(jié)果 2015年5月至2017年12月，GM1組73例，安慰劑組72例。截至2018年12月，中位隨訪時(shí)間為16.6個(gè)月(0.8-43.1個(gè)月)。四名患者失訪。GM1對(duì)存活無(wú)不良影響。事實(shí)上，GM1改善PFS和OS(PFS的HR=0.74,95%CI, 0.469～1.156, OS的HR=0.76, 95%CI 0.469～1.156)。最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良事件包括中性粒細(xì)胞減少癥(GM1組8例，安慰劑組4例)和白細(xì)胞減少癥(GM1組4例，安慰劑組1例)。其他3級(jí)或4級(jí)不良事件(均小于3例)包括厭食、高鈣血癥、惡心、嘔吐、蛋白尿、高膽紅素血癥、低鉀血癥、高血壓和闌尾炎。所有3、4級(jí)不良事件均與化療有關(guān)，與GM1無(wú)關(guān)。 結(jié)論 GM1對(duì)胃腸道腫瘤患者顯示出可接受的毒性作用，且具有良好的PFS和OS改善趨勢(shì)。臨床試驗(yàn)資料:NCT02486198。 專(zhuān)家點(diǎn)評(píng) GM1是一種含唾液酸的糖磷脂，在神經(jīng)受損后的神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)發(fā)育、分化和修復(fù)中起著重要作用[1]，臨床前研究已證實(shí)GM1對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和帕金森病具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用[2-4]。由于GM1具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)修復(fù)功能，在臨床前動(dòng)物模型中也被用于治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變等周?chē)窠?jīng)病變[5]。奧沙利鉑是一種有效的抗腫瘤藥物，可引起嚴(yán)重的周?chē)窠?jīng)毒性，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用，以往所嘗試的方法，如鈣鎂灌注、谷胱甘肽、阿米福汀，這些藥物在預(yù)防和治療奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性方面效果有限[6-9]。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的藥物來(lái)預(yù)防和治療奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。以往的文獻(xiàn)中證明GM1可降低奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性等級(jí)，是一種有效的神經(jīng)保護(hù)劑，可對(duì)抗奧沙利鉑誘導(dǎo)的胃腸道腫瘤患者的高級(jí)別神經(jīng)毒性[10]。 既往關(guān)于GM1的研究為療效研究，此項(xiàng)研究對(duì)比GM1與安慰劑，使用EORTC QLQ-CIPN20 (MCIPN)對(duì)安全性進(jìn)行評(píng)估彌補(bǔ)了該方向的空白，最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良事件包括中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥，其他包括厭食、高鈣血癥、惡心、嘔吐、蛋白尿、高膽紅素血癥、低鉀血癥、高血壓和闌尾炎。GM1對(duì)胃腸道腫瘤患者顯示出可接受的毒性作用，且具有良好的PFS和OS改善趨勢(shì)。 此項(xiàng)研究對(duì)臨床的指導(dǎo)意義很大，使臨床醫(yī)師對(duì)GM1的副反應(yīng)有全面認(rèn)識(shí)并能夠指導(dǎo)臨床醫(yī)師用藥，GM1作為有效的神經(jīng)保護(hù)劑，針對(duì)給予奧沙利鉑方案的胃腸道腫瘤引起的周?chē)窠?jīng)毒性有良好的效果且其毒性作用可以接受。 1. Ferrari G, Anderson BL, Stephens RM, Kaplan DR, Greene LA. Prevention of apoptotic neuronal death by GM1 ganglioside. Involvement of Trkneurotrophin receptors. J Biol Chem. 1995;270:3074–3080. doi: 10.1074/jbc.270.7.3074. 2. Leon A, Lipartiti M, Seren MS, Lazzaro A, MazzariS, Koga T, Toffano G, Skaper SD. Hypoxic-ischemic damage and the neuroprotective effects of GM1 ganglioside. Stroke. 1990;21:III95–III97. 3. Skaper SD, Facci L, Schiavo N, Vantini G, MoroniF, Dal Toso R, Leon A. Characterization of 2,4,5-trihydroxyphenylalanine neurotoxicity in vitro and protective effects of ganglioside GM1: implications for Parkinson’s disease. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263:1440–1446. 4. Schneider JS, Sendek S, Daskalakis C, Cambi F. GM1 ganglioside in Parkinson’s disease: results of a five year open study. J Neurol Sci. 2010;292:45–51. doi: 10.1016/j.jns.2010.02.009. 5. Kakinoki B, Sekimoto S, Yuki S, Ohgami T, SejimaM, Yamagami K, Saito K. Orally active neurotrophin-enhancing agent protects against dysfunctions of the peripheral nerves in hyperglycemic animals. Diabetes. 2006;55:616–621. doi: 10.2337/diabetes.55.03.06.db05-1091. 6. Hochster HS, Grothey A, Childs B. Use of calcium and magnesium salts to reduce oxaliplatin-related neurotoxicity. J Clin Oncol. 2007;25:4028a–4029a. 7. Gamelin L, Boisdron-Celle M, Morel A, Poirier AL, Berger V, Gamelin E, Tournigand C, de Gramont A. Oxaliplatin-related neurotoxicity: interest of calcium-magnesium infusion and no impact on its efficacy. J Clin Oncol. 2008;26:1188–1189. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3767. 8. Amara S. Oral glutamine for the prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann Pharmacother. 2008;42:1481–1485. doi: 10.1345/aph.1L179. 9. Pisano C, Pratesi G, Laccabue D, Zunino F, Lo Giudice P, Bellucci A, Pacifici L, Camerini B, VesciL, Castorina M, Cicuzza S, Tredici G, Marmiroli P, Nicolini G, Galbiati S, Calvani M, Carminati P, Cavaletti G. Paclitaxel and Cisplatin-induced neurotoxicity: a protective role of acetyl-L-carnitine. Clin Cancer Res. 2003;9:5756–5767. 10. Zhu Y, Yang J, Jiao S, Ji T.Ganglioside-monosialicacid (GM1) prevents oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity in patients with gastrointestinal tumors. World J Surg Oncol. 2013 Jan 25;11:19. doi: 10.1186/1477-7819-11-19. |
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