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文章來源：中華糖尿病雜志,2019,11(6): 374-378 作者：許雯 翁建平 單位：中山大學附屬第三醫(yī)院 中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院  摘要 糖尿病是一組由遺傳因素與環(huán)境因素長期共同作用所導致的終身性疾病，但既往已經發(fā)現(xiàn)某些治療方式可使部分2型糖尿病患者實現(xiàn)'緩解（remission）'—即無需用藥而使血糖恢復至正常水平，并維持一段時間。隨著研究的深入和醫(yī)學技術的發(fā)展，越來越多有關糖尿病干預的醫(yī)學文章和述評使用術語'緩解'作為糖尿病治療的結局之一。然而，國內外研究中對2型糖尿病緩解的定義及標準等在血糖值及維持的具體時間方面尚存在一些差異。本文將對目前經研究證實可使2型糖尿病'緩解'的三類干預措施相關研究的方法、緩解結果及定義進行總結分析，以加深對緩解標準及其意義的認識。 糖尿病是一組由遺傳和環(huán)境因素的復合病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）利用缺陷所致。長期碳水化合物以及脂肪、蛋白質代謝紊亂可引起多系統(tǒng)損害，導致眼、腎、神經、心臟、血管等組織器官慢性進行性病變、功能減退及衰竭；病情嚴重或應激時可發(fā)生急性嚴重代謝紊亂[1]。糖尿病是影響人類健康的重大疾病之一。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的世界糖尿病地圖（第8版）顯示，全球約4.25億20歲以上成人患有糖尿病，2045年這一數(shù)字預計將增長至6.29億。中國是糖尿病患者數(shù)第一大國，成年糖尿病患者超過1億，糖尿病及其相關并發(fā)癥醫(yī)療支出高[2]。 2型糖尿病占所有糖尿病的90%~95%，是一種遺傳因素與環(huán)境因素長期共同作用所導致的終身性疾病。高血糖等代謝紊亂可以導致多種急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生，嚴重影響患者的生活質量，增加經濟負擔。糖尿病治療的近期目標是通過控制高血糖和代謝紊亂來消除糖尿病癥狀并防止出現(xiàn)急性并發(fā)癥，遠期目標則是通過良好的代謝控制達到預防慢性并發(fā)癥、提高生活質量和延長壽命的目的[3]。 早在1959年，人們就發(fā)現(xiàn)通過某些治療方式可使部分2型糖尿病患者實現(xiàn)'緩解（remission）'—即無需用藥而使血糖恢復至正常水平，并維持一段時間。這項研究發(fā)現(xiàn)，部分（184/550）新診斷糖尿病患者經單純飲食治療后，可長達1~6年未出現(xiàn)高血糖復發(fā)[4]。隨著研究的深入和醫(yī)學技術的發(fā)展，越來越多有關糖尿病干預的醫(yī)學文章和述評使用術語'緩解'作為糖尿病治療的結局之一[5]。然而，由于糖尿病以持續(xù)存在的高血糖為特征，并可能在短時間內受到日常治療方案或事件（藥物、飲食、運動、并發(fā)疾病）的影響，故無法輕易明確緩解的定義或標準[5]。截至目前，國內外研究中對2型糖尿病緩解的定義及標準等在血糖值及維持的具體時間方面尚存在一些差異。 目前，經研究證實的可使2型糖尿病'緩解'的方法可以歸為三類：針對超重/肥胖患者的強化生活方式干預和代謝手術治療，以及針對新診斷患者的藥物治療（包括強化胰島素治療和口服降糖藥治療）。本文就這三類干預措施相關研究的方法、緩解結果及定義進行總結分析，以加深對緩解標準及其意義的認識。 一、強化生活方式干預誘導的超重/肥胖2型糖尿病患者的緩解 在過去40年中，每日熱量攝入≤800 kcal（1 kcal=4.18 kJ）飲食的極低熱量飲食（very low calorie diet, VLCD）被用于快速減重，其在肥胖管理中的應用得到某些指南的認可[6]。近年多項小樣本量研究證實，在合并肥胖的2型糖尿病患者中，VLCD可有效降低血糖水平，誘導糖尿病緩解。在一項單中心、前瞻性縱向研究中，30例超重/肥胖2型糖尿病患者停用降糖藥后接受了為期8周的VLCD治療（624~700 kcal/d），隨后2周內逐步恢復同等熱量的正常飲食，最后再接受為期6個月結構化的體重維持方案[7]。這種強化而持續(xù)的減重方案使40%的患者實現(xiàn)了至少6個月的糖尿病緩解[7]。另一項泰國研究對20例肥胖糖尿病患者進行了8周VLCD（600 kcal/d）治療[8]。治療2周后患者的血糖水平即得到迅速改善，第8和第12周時的糖尿病緩解率高達79%，12個月后緩解率仍有約30%[8]。這提示VLCD可在短期內促進糖尿病緩解，并可持續(xù)較長時間，據(jù)分析該作用可能與體重下降有關[9]。兩項研究均將無需降糖藥物治療的情況下空腹血糖（FPG）<7 mmol/L作為糖尿病緩解的標準，另外第二項研究中增加了糖化血紅蛋白（HbA1c）<6.5%的標準。 Look AHEAD研究是一項在美國16個研究中心進行的大型隨機對照研究，5 145例患者隨機接受強化生活方式干預（干預組）或糖尿病支持教育（對照組），其中干預組患者接受熱量攝入1 200~1 800 kcal/d的代餐產品，且每周進行至少175 min的中等強度的體力活動[10]。對其中4 503例體質指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2患者的4年研究結果顯示，與糖尿病支持教育相比，強化生活方式干預實現(xiàn)部分或完全緩解的可能性更高，第1年和第4年時的緩解率分別為11.5%比2%和7.3%比2%（均P<0.001）[11]。在該研究中，糖尿病緩解定義為：在無需降糖藥物的情況下，部分緩解為從糖尿病轉變?yōu)樘悄虿∏捌诘难撬剑‵PG 5.6~7.0 mmol/L且HbA1c 5.7%~6.5%），完全緩解為從糖尿病轉變?yōu)檠钦顟B(tài)（FPG<5.6 mmol/L且HbA1c<5.7%）[11]。 DiRECT研究是一項在英國49個初級護理中心開展的開放標簽隨機研究，以評估實施強化體重管理能否實現(xiàn)2型糖尿病的緩解[12]。將306例BMI 27~45 kg/m2的成人2型糖尿病患者按1∶1隨機分入干預組或對照組：干預組接受體重管理計劃治療，對照組則接受指南推薦的最優(yōu)治療。體重管理計劃包括3~5個月的低熱量飲食（825~853 kcal/d）并維持日常體力活動，隨后恢復結構化飲食，以實現(xiàn)長期體重維持。第12個月時，46%的干預組患者達到糖尿病緩解，而對照組僅4%（組間P<0.000 1）[12]，且體重降幅越大，糖尿病緩解率越高：體重增加者中無人出現(xiàn)緩解，而體重減輕0~5、5~10、10~15 kg和≥15 kg的患者的緩解率分別為7%、34%、57%和86%[12]。近期DiRECT研究公布了2年研究數(shù)據(jù)，干預組仍有36%的患者達到糖尿病緩解，而對照組僅有3%（P<0.000 1）[13]。對于體重減輕≥10 kg的患者，緩解率可高達64%[13]。DiRECT研究中，糖尿病緩解定義為HbA1c<6.5%，停用所有降糖藥物≥2個月[12]。 綜上，在強化生活方式干預對超重或肥胖2型糖尿病患者的干預研究中，各研究中減重措施的嚴格程度、緩解的血糖標準及持續(xù)時間均不相同，進行綜合分析有助于對緩解結果間的差異有更準確的理解。 二、代謝手術誘導的超重/肥胖2型糖尿病患者的緩解 某些胃腸（gastrointestinal，GI）手術可給許多患者帶來顯著而持久的體重減輕和2型糖尿病病情的改善，為糖尿病合并肥胖的治療開辟了新的途徑。這種GI手術又被稱為'代謝手術（metabolic surgery）'。Roux-en-Y胃旁路術（Roux-en-y gastric bypass，RYGB）、垂直袖狀胃切除術（vertical sleeve gastrectomy，VSG）、腹腔鏡下可調節(jié)胃束帶術（laparoscopic adjustable gastric banding, LAGB）和經典型膽胰旁路術（biliopancreatic bypass，BPD）或伴十二指腸轉位變異的膽胰旁路術是常用的代謝手術術式，其中RYGB是標準術式[14]。2019年美國糖尿病學會（ADA）糖尿病治療指南推薦，代謝手術應作為BMI≥40 kg/m2（亞裔美國人BMI≥37.5 kg/m2）且適合外科手術治療的2型糖尿病患者的治療選擇之一[6]。對于BMI 35.0~39.9 kg/m2（亞裔美國人32.5~37.4 kg/m2）的成人患者，如若采用合理的非手術方案未能持續(xù)減重和改善合并癥（包括高血糖），代謝手術也是推薦的治療選擇之一[6]。 目前，在肥胖2型糖尿病患者中對比RYGB與降糖藥物或其他代謝手術治療作用的隨機對照研究正在不斷增加。一項納入150例肥胖2型糖尿病患者的單中心非盲法隨機對照研究結果顯示，1年時強化降糖藥組的緩解率為12%，而在強化降糖藥基礎上RYGB組或VSG組患者的緩解率分別為42%和37%（與強化降糖藥組相比，均P<0.01）[15]。匯總多項隨機對照研究顯示，RYGB手術較其他代謝手術的緩解率更高，持續(xù)時間更長[6]。術后隨訪1~5年期間的糖尿病緩解率為30%~63%，中位緩解時間為8.3年[6]。現(xiàn)有資料表明，隨著時間的推移，糖尿病緩解率會逐漸降低，最初緩解的患者中有35%~50%甚至更多最終出現(xiàn)復發(fā)[16]。但無論復發(fā)與否，大多數(shù)患者能在5~15年內維持血糖控制的顯著改善[6]。分析顯示，年齡更輕、糖尿病病程更短、未使用胰島素、持續(xù)減重、更好的血糖控制及腹部內臟脂肪含量較高與糖尿病緩解率更高和（或）體重反彈風險更低相關[6]。一項綜合分析顯示，納入的探討RYGB對糖尿病緩解影響的10項大型臨床研究（n>100）中，緩解定義均為：無需降糖藥物的情況下，完全緩解為HbA1c≤6.0%，部分緩解為HbA1c≤6.5%[17]。 三、降糖藥物誘導的新診斷2型糖尿病患者的緩解 除了以減重為目標的干預策略可對部分合并肥胖的2型糖尿病有緩解作用外，多項研究也顯示了一些藥物治療（如短期胰島素強化治療、口服降糖藥治療）也可使部分新診斷2型糖尿病患者達到并維持一段時間的緩解。 短期胰島素強化治療可迅速而有效地控制新診斷2型糖尿病患者的高血糖，可以使部分患者達到糖尿病緩解。1997年，Ilkova等[18]率先對新診斷2型糖尿病患者進行短期胰島素強化治療，13例患者經2周的持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）治療后，其中9例僅通過規(guī)律運動和飲食干預即可使血糖維持在FPG<7.8 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPG）<10 mmol/L達9~36個月。2004年，我們團隊使用CSII對138例新診斷2型糖尿病患者進行短期強化治療，結果顯示，第3、6、12、24個月時的緩解率分別為72.6%、67.0%、47.1%和42.3%，并首次提出胰島β細胞功能尤其是急性胰島素反應（acute insulin reaction，AIR）的恢復與糖尿病緩解有關[19]。在對這一研究人群隨診兩年后進一步證實，短期胰島素強化治療后AIR改善維持時間長與患者獲得糖尿病緩解密切相關[20]。隨后，團隊進一步對382例新診斷2型糖尿病患者進行了一項多中心、隨機、平行對照研究。1年的結果顯示，口服降糖藥組的緩解率為26.7%，而兩個胰島素強化治療組的緩解率更高，CSII組和每日多次皮下注射胰島素組分別為51.1%和44.9%（P=0.001 2）[21]。中國的這兩項研究較Ilkova等的研究在緩解的標準上更為嚴格，定義為未用藥的情況下維持FPG<7.0 mmol/L，2 hPG<10.0 mmol/L且超過12個月[19,21]。對中國的7項研究進行Meta分析顯示，短期胰島素強化治療可改善新診斷2型糖尿病患者的基本病理生理機制即胰島β細胞功能和胰島素抵抗，有可能可以改變疾病進程[22]。 在一項納入60例新診斷2型糖尿病患者的研究中，分別接受格列齊特或預混胰島素治療的兩組患者的基線及6個月時的血糖和HbA1c水平均相當，隨訪6個月時，格列齊特組和胰島素組分別有3.33%和80%患者達到緩解，而隨訪12個月分別有0.5%和62.5%的患者維持緩解狀態(tài)[23]。該研究中，緩解定義為無需藥物治療后仍能維持正常血糖水平≥1個月[23]。一項在129例新診斷中國2型糖尿病患者中進行的隨機對照研究顯示，與單純口服降糖藥組相比，口服降糖藥聯(lián)合胰島素組可使更多的患者緩解超過1年（37.9%比20.9%）[24]。另一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與單純采用胰島素強化治療的患者相比，胰島素強化聯(lián)合吡格列酮治療4個月的患者在隨訪3個月后的緩解率更高（46.8%比61.7%，P<0.05），且血糖達標所需的胰島素強化治療時間更短（P<0.05）[25]。這兩項研究中，緩解均定義為在隨訪期間，患者可在無需藥物治療的情況下維持最佳血糖控制（FPG<6.1 mmol/L，2hPG<8.0 mmol/L）[24,25]。 因此，在誘導糖尿病緩解方面，外源性胰島素的作用顯著優(yōu)于內源性胰島素。其潛在機制可能是外源性胰島素對糖毒性更快速解除后誘導'β細胞休息'，促使部分β細胞功能恢復的結果。但盡管如此，口服降糖藥物可縮短胰島素強化治療的時間，增加長期緩解機會，可能也有一定的臨床價值。在藥物治療對新診斷2型糖尿病患者的緩解研究中，緩解的定義和標準除個別早期的研究外，多數(shù)研究采用的標準為達到FPG<6.1 mmol/L，2 hPG<8.0 mmol/L，或FPG<7.0 mmol/L，2hPG< 10.0 mmol/L這樣的正?；蚪咏Ｑ撬?。 目前的研究顯示，能夠通過一定的治療措施達到緩解狀態(tài)的2型糖尿患者群可分為兩類：一類是迅速嚴格降糖后的新診斷2型糖尿病患者，另一類是強化減重治療后的合并超重/肥胖的2型糖尿病患者，提示這兩類人群可能處于可代償或暫時可代償?shù)摩录毎δ苁軗p的病理生理階段，在解除糖毒性或通過減重降低β細胞負荷后可能誘導出現(xiàn)一段時間的病情緩解。 2型糖尿病緩解相關研究所定義的緩解標準有所差異，主要表現(xiàn)在三個方面：首先是采用的血糖指標不一致。國外研究多采用FPG和（或）HbA1c來表示血糖控制水平，而國內研究則以FPG及2hPG來表示，這符合早期中國2型糖尿病患者餐后血糖升高的特點，對餐后血糖的評估更能代表患者的血糖恢復狀況。其次，各定義采用的血糖界值不同，可以概括為兩個，一個是低于糖尿病診斷值（國外HbA1c<6.5%，F(xiàn)PG<7.0 mmol/L；中國FPG< 7.0 mmol/L，2 hPG<11.1 mmol/L），另一個是低于正常血糖值上限或者說是糖尿病前期診斷值（國外HbA1c< 6.0%，F(xiàn)PG<5.6 mmol/L，中國FPG<6.1 mmol/L，2hPG< 8.0 mmol/L）。此外，研究中對'無藥緩解'維持的觀察時間也有不同，如1個月、6個月、1年或2年甚至更長時間。 2009年ADA'如何定義糖尿病治愈專家聯(lián)合聲明'中對糖尿病緩解進行了如下定義：在至少持續(xù)1年未進行藥物（降糖藥物、免疫抑制劑）或手術治療的情況下，將緩解分為部分緩解、完全緩解及長期緩解。部分緩解為患者從糖尿病狀態(tài)轉變?yōu)樘悄虿∏捌诘臓顟B(tài)，完全緩解為從糖尿病狀態(tài)轉變?yōu)檠钦５臓顟B(tài)，而長期緩解則為完全緩解時間持續(xù)至少5年，具體標準見表1[5]。此外，中華醫(yī)學會糖尿病學分會肥胖與糖尿病學組于2018年制定的《2型糖尿病代謝手術術后管理中國專家共識》也對代謝手術的療效進行了分析，并設定了緩解的標準[26]。該標準與ADA的緩解標準相比，增加了餐后2 h血糖值及失效的概念，具體標準見表2[26]。 因此，目前學術組織在糖尿病緩解的定義方面推薦了分層的方法，對未來相關研究在方法學方面的標準化提供了一定的指導意義。但需要強調的是，血糖水平僅僅是糖尿病患者病理生理狀態(tài)的表現(xiàn)形式，理想的緩解指標及標準應該能非常準確地預測緩解可能性、維持時間，指導復發(fā)后合理的治療措施，甚至能指導對預后的預測。確定更為準確的血糖閾值，找到更為可靠的生物學和（或）臨床標志物，應該作為下一步研究的重要方向。 參考文獻略 |
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