IF244.59的CA發(fā)文｜2019實體瘤患者分子檢測現(xiàn)狀～

微笑如酒 2019-07-10

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短短數(shù)載，伴隨知識、技術與標準化臨床診療的發(fā)展，分子檢測領域發(fā)生革命性的變化。現(xiàn)在，對于所有的實體瘤患者來說，寬泛的分子譜分析幾乎是必不可少的。新藥物被批準基于分子檢測而不是腫瘤原發(fā)組織。分子檢測方法也發(fā)生了同樣的變化，幾年前對患者進行的測試在今天可能已經(jīng)不再完整與準確。與所有快速變化一樣，醫(yī)療服務者可能會迅速落后或努力尋找最新的知識與技術來源以確保他或她為患者提供最佳診療。這篇綜述提供了分子譜分析/精確醫(yī)學的最新技術、實踐標準，并展望未來。感嘆下這詞，迅速落后，活到老學到老呀～

關鍵詞：生物標志物，腫瘤，基因表達譜，藥物靶點，靶向治療，分子譜，突變，精準醫(yī)學，測序分析

分子檢測

在過去的幾年里，對患者腫瘤的全面分子分析在各種癌癥中得到廣泛研究，導致了一門新學科的發(fā)展，即“個性化”或“精準”醫(yī)學。分子分析正在成為大多數(shù)晚期疾病患者的標準實踐，有效補充了根據(jù)腫瘤的起源器官、組織學和分期制定標準化療或治療方案的歷史治療模式。這種方法使腫瘤學家能夠重新組織他們對癌癥的思考方式，并根據(jù)腫瘤發(fā)生的基因組驅(qū)動因素提出治療建議。在某些情況下，這產(chǎn)生顯著的積極結果，包括完全緩解，甚至在治療難治性疾病的情況下，患者及其家屬都感到高興。

分子分析領域發(fā)展迅速，現(xiàn)在正將注意力從一些小的、預測性的、特定于疾病的、基于證據(jù)的“點菜”測試轉移到更廣泛的panel組合測試，以測量大量“基因或基因產(chǎn)物”的水平或變化。這些基因組變化可以作為治療應答的預測生物標志物（表示腫瘤和患者的結果/對特定治療的反應）和患者的預后（描述先天性腫瘤侵襲性，與患者的生存率一致，無論接受何種治療）。越來越多的生物標志物被發(fā)現(xiàn)，其靶向藥物正在被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于臨床治療?？茖W進步與技術進步手牽著手，緊密相連，從而改善治療選擇。藥物和伴隨診斷都獲得FDA批準，也引起醫(yī)療支付和醫(yī)療保險等關注。同時考慮到現(xiàn)在檢測方法的局限性和區(qū)別為助力腫瘤治療，區(qū)分胚系和體系變異尤為重要，如最新的胰腺癌BRCA胚系檢測。

分子檢測方法學

分子分析評估取樣自患者腫瘤活檢樣本或血液循環(huán)的腫瘤細胞的DNA，RNA，蛋白。DNA水平的改變未必會導致生物學功能改變，所以有必要進行轉錄組和蛋白組水平的檢測。大量數(shù)據(jù)的處理需要生物信息學分析處理與整合，幫助分析和釋意生物學數(shù)據(jù)，選擇出特定基因突變和特定治療之間的關聯(lián)。目前主要的檢測技術如下：

DNA和RNA：PCR，ISH，F(xiàn)ISH，CISH，NGS

蛋白質(zhì)：IHC

臨床診療中批準的生物標記物檢測（基于NCCN指南推薦總結）

MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定：MMR系統(tǒng)失活，高頻移碼突變，MMR基因如MLH1，MSH2，MSH6或PMS2胚系突變，導致遺傳性林奇綜合癥。但80%為散發(fā)，主要因MLH1啟動子區(qū)高甲基化狀態(tài)所致。目前在高MSI在24種原發(fā)腫瘤發(fā)現(xiàn)，這類患者對IO治療敏感。FDA批準默家的K藥用于不可切活轉移性的MSI－H或dMMR實體瘤。O藥2017年FDA快速審批通道，2018獲批12歲以上的MSI－H或dMMR的CRC。隨后獲批聯(lián)合ipilimumab治療這一人群。

MSI檢測方法和推薦

MSI－H各瘤種頻率

NTRK

這個原癌基因家族成員有NTRK1/NTRK2/NTRK3，盡管在常見的腫瘤如NSCLC，CRC，頭頸部腫瘤，甲狀腺癌，膀胱癌等大概比例在1%，其在成人罕見腫瘤和兒童腫瘤常見。這三個基因NTRK1/NTRK2/NTRK3分別編碼TRKA，TRKB和TRKC，在視網(wǎng)膜母細胞瘤等瘤種活性升高，可以作為Larotrectinib精準治療人群。Larotrectinib是口服高選擇TRK抑制劑，2018年11月FDA批準用于兒童和成人不可切或轉移的NTRK融合但是不存在已知耐藥突變的實體瘤。這是繼K藥后的第二個基于基因組特征的泛瘤種藥物。還有一個TRK抑制劑Entrectinib雖然在2017被FDA授予突破療法但是目前尚未獲批適應證。

NTRK主要瘤種頻率