VEGFR-TKI靶向治療自2005年以來一直是晚期腎癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2015年以來，免疫治療在晚期腎癌中展現(xiàn)出確切的療效，VEGFR-TKI聯(lián)合免疫治療給晚期腎癌患者帶來更多可能。2018年NCCN指南一線推薦中高?；颊邇?yōu)選免疫聯(lián)合治療，2019年NCCN指南和EAU指南均1類推薦免疫聯(lián)合一線治療中高危晚期腎癌且仍高證據(jù)等級推薦VEGFR-TKI。

1.  腫瘤中血管生成因子（如VEGF）的升高會使腫瘤血管異常，從而幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的攻擊：

·  異常的血管會限制細(xì)胞毒性藥物和免疫細(xì)胞經(jīng)過血液循環(huán)進(jìn)入腫瘤，從而限制細(xì)胞毒性藥物和免疫細(xì)胞的抗癌活性；

·  異常的腫瘤微環(huán)境（如缺氧，低pH）不利于免疫細(xì)胞功能，其產(chǎn)生的細(xì)胞因子會導(dǎo)致免疫抑制；

·  異常的血管和淋巴管通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。

腫瘤血管的非正?；鹉[瘤微環(huán)境改變

2.  抗血管生成治療能夠使腫瘤血管正常化，從而增強(qiáng)免疫治療效果：

抗血管生成治療能使異常的腫瘤血管正?；?，增加免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤，將免疫抑制的腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)為免疫增強(qiáng)的腫瘤微環(huán)境。

腫瘤血管非正?；?正常化與機(jī)體免疫的關(guān)系

3.  從作用機(jī)制看，TKI 是靶向-免疫聯(lián)合方案的理想選擇：

·  VEGFR-TKI可抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移；

·  在腫瘤細(xì)胞中，VEGF的過表達(dá)會抑制樹突狀細(xì)胞成熟，起免疫抑制作用；

·  VEGFR抑制劑通過減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞的數(shù)量，可降低免疫抑制，恢復(fù)免疫功能的作用；

·  PD-1/PD-L1通路會限制腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 (TIL) 對于腫瘤的殺傷作用；PD-1/PD-L1抑制劑恢復(fù)腫瘤微環(huán)境內(nèi)腫瘤特異性T細(xì)胞的功能，進(jìn)而引起顯著而持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)。

4.  從療效特征來看，TKI-免疫聯(lián)合治療具有互補(bǔ)作用：

·  TKI的特點是起效迅速，長期緩解比例低；

·  PD-1抑制劑的特點是作用較緩慢，長期緩解比例高。

免疫治療應(yīng)該聯(lián)合哪一種VEGFR-TKI呢？

從以往的臨床研究中，可以發(fā)現(xiàn)：阿昔替尼用藥24小時后，腫瘤血流和再生血管數(shù)量明顯降低，可快速降低腫瘤血流；用藥7天后血管滲透性降低，小鼠的腫瘤體積縮小。同時，相對于其他TKI藥物，阿昔替尼可高效且高選擇性抑制VEGFR-1,2,3。

阿昔替尼降低腫瘤血流

阿昔替尼降低血管滲透性及縮小腫瘤體積

阿昔替尼對VEGFR-1,2,3的抑制作用高于其他TKI藥物

是否有臨床證據(jù)支持阿昔替尼與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療mRCC？

JAVELIN Renal 101研究：avelumab+阿昔替尼 vs 舒尼替尼一線治療晚期腎癌的隨機(jī)III期臨床研究。

在560例PD-L1陽性腫瘤患者（63.2％）中，Avelumab加阿西替尼組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為13.8個月，而舒尼替尼組為7.2個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低39％（HR，0.61; 95％，0.475-0.790;P <.0001）。

IRC評估的PD-L1陽性人群的PFS

在PD-L1陽性腫瘤患者中，聯(lián)合組客觀緩解率（ORR）為55%，其中包括4例完全緩解（CR）和51例部分緩解（PR）；舒尼替尼組ORR為26%。聯(lián)合組中的27例患者疾病穩(wěn)定（SD），11例出現(xiàn)進(jìn)行性疾病（PD）。

PD-L1陽性人群與總體人群的客觀緩解率

在總體人群中，Avelumab加阿西替尼組中位PFS為13.8個月，而舒尼替尼組為8.4個月。此外，聯(lián)合組和舒尼替尼組的ORR分別為51％（95％CI，46.6-56.1）和26％（95％CI，21.7-30.0）。聯(lián)合組中包括3例CR和48例PR，30例患者患有SD，12例患者患有PD。

IRC評估的總?cè)巳旱腜FS

治療期間聯(lián)合組的不良事件發(fā)生率為95%，而舒尼替尼組為96% 。3級或3級以上的不良事件，兩組分別分別為51%和48%。導(dǎo)致治療中斷率分別為4％和8％。

所有治療人群的治療相關(guān)不良反應(yīng)

小結(jié)：

·  JAVELIN Renal 101研究顯示avelumab+阿昔替尼的聯(lián)合治療方案較舒尼替尼單藥治療能夠顯著延長PFS和ORR；

·  無論患者的PD-L1表達(dá)和風(fēng)險分層，使用avelumab+阿昔替尼較舒尼替尼均有顯著PFS和ORR獲益；

·  Avelumab+阿昔替尼較舒尼替尼顯著延長PFS2（一線、二線PFS之和）和DOR；

·  目前OS證據(jù)尚未成熟，仍需繼續(xù)隨訪獲得OS結(jié)果；

·  Avelumab聯(lián)合阿昔替尼有望成為未來晚期腎透明細(xì)胞癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

KEYNOTE-426研究：帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼 vs 舒尼替尼用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性腎癌的III期研究。

入組患者按1∶1比例隨機(jī)分配至帕博利珠單抗（200mg，q3w，最多35個周期）加阿昔替尼（5mg，bid）組或舒尼替尼（50mg，qd，連用4周后停藥2周）組，用藥直至疾病進(jìn)展、不能耐受毒性和患者或研究者決定停藥。

研究設(shè)計

結(jié)果表明：帕博利珠單抗+阿昔替尼組中位無進(jìn)展生存為15.1個月，舒尼替尼組為11.1個月（HR=0.69，95% CI 0.57～0.84，P=0.0001）。

兩組人群的PFS數(shù)據(jù)

客觀緩解率反面，帕博利珠單抗+阿昔替尼組為59.3％，舒尼替尼組為35.7％（P＜0.0001）。

兩組的客觀緩解率

治療相關(guān)的3～5級不良事件發(fā)生率，帕博利珠單抗+阿昔替尼組為62.9％，舒尼替尼組為58.1％，導(dǎo)致治療停藥的患者比例2組分別為6.3％和10.1％。

不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)

小結(jié)：

·  對于未經(jīng)治療的局部轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腎透明細(xì)胞癌患者，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼較舒尼替尼療效更優(yōu)，且在各亞組中均有獲益或獲益趨勢：

  —OS: HR 0.53, p<0.0001; 12個月生存率 89.9% vs 78.3%

  —PFS: HR 0.69, p=0.0001; 中位PFS 15.1個月 vs 11.1個月

  —ORR: 59.3% vs 35.7%, p<0.0001

·  帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼在所有亞組中均顯示出獲益或獲益趨勢：

  —除北美和低危亞組，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼組均顯示顯著OS獲益

  —除北美、低危和PD-L1<1亞組，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼組均顯示顯著PFS獲益

·  帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼和舒尼替尼的不良反應(yīng)譜不同，可耐受，可管理；

·  帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼有望成為未來晚期腎透明細(xì)胞癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方式。

·  VEGFR-TKI聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合治療方案無論在機(jī)制上或臨床療效上均具有優(yōu)勢；

·  阿昔替尼是新一代的VEGFR-TKI，起效迅速、對VEGFR具有高選擇性抑制，是理想的聯(lián)合治療藥物選擇；

·  阿昔替尼無論聯(lián)合PD-L1抑制劑（avelumab）或PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）均為mRCC患者帶來顯著生存獲益，尤其是聯(lián)合avelumab的治療方案，在所有風(fēng)險分層的患者中均顯示出顯著PFS獲益；

·  阿昔替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑療效確切，耐受性佳，有望成為mRCC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

已有的免疫聯(lián)合治療方案的匯總比較