血漿TGF-β水平可初步預(yù)測(cè)帕博利珠單抗在晚期肝癌中的治療效果

來自邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院，西爾維斯特綜合癌癥中心的研究者報(bào)道了一項(xiàng)帕博利珠單抗用于晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的II期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示藥物具有良好的抗腫瘤活性，其毒性多數(shù)可耐受且可逆。作者同時(shí)發(fā)現(xiàn)基線血漿TGF-β水平對(duì)治療反應(yīng)具有良好的預(yù)測(cè)能力。研究結(jié)果發(fā)表在《Cancer》。

并非所有PD-L1陽性腫瘤都對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑具有反應(yīng)，良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)可以有效幫助我們篩選合適的患者進(jìn)行治療。

研究者對(duì)索拉非尼治療進(jìn)展、不耐受或拒絕的晚期HCC患者進(jìn)行了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)。其他主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括Child- Pugh≤7分，預(yù)期壽命大于12個(gè)月，PS為0或1，除外接受過其他免疫治療的患者。不考慮BCLC分期。帕博利珠單抗的固定劑量為200 mg，每3周靜脈注射一次。

在入組接受治療的29名患者中，28人的反應(yīng)是可評(píng)估的。最常見的實(shí)驗(yàn)室3/4級(jí)不良事件是轉(zhuǎn)氨酶和血清膽紅素的增加，多數(shù)情況下是可逆的。在療效方面，1例患者完全緩解，8例患者部分緩解，總體效率為32%。另外4名患者為疾病穩(wěn)定。

中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月。中位總生存（OS）為13個(gè)月(95% CI, 7個(gè)月至不可估計(jì))，中位無進(jìn)展生存（PFS）為4.5個(gè)月(95% CI, 2-7個(gè)月)(圖1 A)。在最后一次隨訪時(shí)，28名患者中有9名仍在隨訪中，其中1名患者完成了2年的治療。

圖1.29位晚期HCC患者生存曲線

作者發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗的治療反應(yīng)與先前索拉非尼治療、腫瘤PD-L1染色或肝炎病史無關(guān)。而基線TGF-β水平過高(≥200 pg / mL)是帕博利珠單抗治療預(yù)后不佳的標(biāo)志（圖1B）。如（表1）所示，對(duì)治療有反應(yīng)者血漿平均TGF-β水平顯著低于無治療反應(yīng)的患者(141.9 pg/mL vs 1071.8 pg/mL)。而其他生物標(biāo)志物與臨床反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1.HCC患者基線水平與帕博利珠單抗治療反應(yīng)的相關(guān)性

作者認(rèn)為，該研究結(jié)果支持帕博利珠單抗作為一種對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性HCC患者具有可控毒性的活性藥物。基線血漿TGF-β水平可能是預(yù)測(cè)該藥物治療效果的一種標(biāo)志物，但同時(shí)需要更多的前瞻性試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

肝切除術(shù)后感染不容小視，可降低肝癌患者遠(yuǎn)期生存?

來自第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院的研究顯示，肝癌患者肝切除術(shù)后感染可降低患者OS和無復(fù)發(fā)生存（RFS）時(shí)間，該結(jié)果發(fā)表在《British Journal of Surgery》。

作者從8家中心的數(shù)據(jù)庫中篩選2003年7月至2016年6月間行手術(shù)治療的肝癌患者，并進(jìn)行回顧性分析。確定術(shù)后感染并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。排除術(shù)后90以內(nèi)死亡患者后，比較術(shù)后30天內(nèi)有無感染的患者的OS率和RFS率。

結(jié)果顯示，在2442名確診患者中，有2167名男性(88% 7%)和275名女性(11% 3%)，平均年齡為51歲(18歲至85歲)。在所有患者中，332例(13.6%)在術(shù)后30天內(nèi)出現(xiàn)感染。

年齡60歲以上、糖尿病、肥胖、肝硬化、術(shù)中輸血、手術(shù)時(shí)間超過180分鐘、肝大部切除是術(shù)后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

除外了74位90天內(nèi)死亡的患者后，術(shù)后出現(xiàn)感染并發(fā)癥患者的死亡率為57%，顯著高于未出現(xiàn)感染患者的47% (p=0.001)。二者的復(fù)發(fā)率分別為67%和59% (p=0.012)。（表2）

表2.術(shù)后出現(xiàn)感染與未出現(xiàn)感染者遠(yuǎn)期生存比較

術(shù)后出現(xiàn)感染的患者的中位OS和RFS相比未出現(xiàn)感染的患者明顯縮短，分別為 (54.3個(gè)月 vs 86.8個(gè)月以及22.6個(gè)月 vs 43.2個(gè)月)，p值均<>

圖2.術(shù)后感染與未出現(xiàn)感染者的生存曲線

多因素分析顯示，術(shù)后感染是患者OS (HR:1.2，p=0.027)與RFS (HR:1.19，p=0.021)降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究者最終認(rèn)為，肝癌患者肝切除術(shù)后感染可降低患者OS和RFS時(shí)間。但作者同時(shí)指出該研究雖然包含病例數(shù)較大，但仍然是回顧性研究?？紤]到歐美的丙肝、酒精原因HCC，需要在西方隊(duì)列中進(jìn)行外部驗(yàn)證，以確保研究結(jié)果是可推廣的。未來的研究中如果有可能的話應(yīng)盡量納入一些評(píng)價(jià)肝殘?bào)w積，術(shù)后免疫狀態(tài)、血糖控制的指標(biāo)。

胰腺癌免疫治療耐藥？CD11b小分子激動(dòng)劑(ADH-503)有望改善這一現(xiàn)狀

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)對(duì)免疫治療的反應(yīng)有限，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理與免疫學(xué)系的研究者發(fā)現(xiàn)，小分子激動(dòng)劑(ADH-503)對(duì)CD11b的部分激活可減少髓系細(xì)胞的免疫抑制作用，提高抗腫瘤T細(xì)胞的免疫活性，有望協(xié)助克服免疫治療耐藥。研究結(jié)果發(fā)表在《Science Translational Medicine》。

目前認(rèn)為，PDAC組織中具有免疫抑制作用的髓系細(xì)胞（主要包括粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的廣泛浸潤(rùn)是其對(duì)免疫治療耐藥的主要機(jī)制，整合素αMβ2 (CD11b/CD18)是一種在髓系細(xì)胞上表達(dá)的多功能整合素，在炎癥條件下白細(xì)胞粘附于血管系統(tǒng)、跨細(xì)胞遷移和組織募集中發(fā)揮著重要作用。

CD11b是二聚體整合素CD11b/CD18的配體結(jié)合亞單位，是纖維蛋白原和內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1 (ICAM-1)的受體，表達(dá)于大多數(shù)髓系細(xì)胞。CD11b介導(dǎo)細(xì)胞黏附、趨化、遷移、吞噬和存活，在髓系細(xì)胞向炎癥部位遷移和發(fā)揮作用方面具有重要作用。

CD11b抗體拮抗劑在人體中難以耐受，因此研究者合成了一種小分子激動(dòng)劑(ADH-503)，可以在較低濃度狀態(tài)下部分激活CD11b。

作者發(fā)現(xiàn)，人類和小鼠的PDAC腫瘤組織中，CD11b+主要表達(dá)于髓系細(xì)胞，而髓系細(xì)胞在PDAC腫瘤微環(huán)境中高度富集。隨后作者將部分激動(dòng)劑ADH-503與CD11b結(jié)合，發(fā)現(xiàn)可以減少髓細(xì)胞向PDAC組織的募集。同時(shí)，ADH-503使巨噬細(xì)胞復(fù)極化，增加了腫瘤組織周圍抗原特異性T細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)了T細(xì)胞在體內(nèi)的抗腫瘤活性。

在所有模型中（圖3），ADH-503均延遲了腫瘤的進(jìn)展，顯著降低了腫瘤負(fù)擔(dān)，提高了總體生存率。作者同時(shí)發(fā)現(xiàn)，ADH-503聯(lián)合吉西他濱與紫杉醇同樣具有良好的協(xié)同抗腫瘤作用。

圖3.ADH-503抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高原位模型和基因工程小鼠模型的存活率

研究者將ADH-503與PD-1免疫球蛋白G (IgG)聯(lián)合應(yīng)用于兩個(gè)原位PDAC模型，盡管兩種模型都沒有顯示出單獨(dú)PD-1拮抗劑治療的效果，但與ADH-503聯(lián)合應(yīng)用后，經(jīng)過14天的治療，腫瘤明顯消退，停止治療后仍然有效?。▓D4）

圖4.ADH-503增加PDAC腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療的應(yīng)答

作者認(rèn)為，該研究成功的通過CD11b激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)了固有免疫的重新編程，使腫瘤對(duì)免疫阻滯劑的治療更加敏感，幾種潛在的治療組合可能對(duì)PDAC和其他癌癥的治療具有重要影響。同時(shí)作者透露，明年ADH-503將開展I期單藥臨床試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)：

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