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表皮生長(zhǎng)因子受體的激酶結(jié)構(gòu)域重復(fù)（EGFR-KDD）在臨床已被發(fā)現(xiàn)，是非小細(xì)胞肺癌的潛在罕見(jiàn)致癌突變，與NSCLC的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，同時(shí)與EGFR-TKI的療效也密切相關(guān)。 由于qPCR檢測(cè)不能檢測(cè)出全部的EGFR變異，因此EGFR罕見(jiàn)突變患者是qPCR檢測(cè)無(wú)法篩選出來(lái)的，這會(huì)使得這類(lèi)患者失去EGFR靶向治療的機(jī)會(huì)。而NGS技術(shù)不僅可以檢測(cè)已知基因變異，還可以進(jìn)行全基因組分析并發(fā)現(xiàn)未知基因變異，更符合個(gè)體化治療的要求。因此，有條件者應(yīng)進(jìn)行NGS測(cè)序，了解全面的基因信息。（NGS產(chǎn)品需盡量覆蓋此類(lèi)激酶內(nèi)含子區(qū)域） *Kinase Domain Duplication，KDD
近日，來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)的腫瘤學(xué)專(zhuān)家Christina Baik教授等在醫(yī)學(xué)期刊《Journal of Thoracic Oncology》上發(fā)表了一篇特別有價(jià)值的病例。根據(jù)報(bào)告內(nèi)容，1位晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，通過(guò)靶向藥物治療獲益已經(jīng)超過(guò)了10年，而生存期更是超過(guò)了20年！ 值得注意的是，雖然這位患者在1995年就已經(jīng)被確診為癌癥，但在20年后醫(yī)師才通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)其竟然具有EGFR-KDD突變（EGFR激酶結(jié)構(gòu)域串聯(lián)重復(fù)突變），而這或許是這位患者獲得良好治療效果的關(guān)鍵因素。 意想不到的是，EGFR-KDD突變?cè)谀z質(zhì)母細(xì)胞瘤中有所出現(xiàn)，而這篇病例顯示EGFR-KDD突變竟然在肺癌中也同樣存在！根據(jù)目前文獻(xiàn)，這是首例肺癌中出現(xiàn)EGFR激酶結(jié)構(gòu)域串聯(lián)重復(fù)突變的報(bào)告。 晚期非小細(xì)胞肺癌通常預(yù)后較差，在細(xì)胞毒性化療藥物的治療下，1年生存率僅為29%，而表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的出現(xiàn)顯著改善了其中部分患者的預(yù)后。 伴有EGFR突變的晚期NSCLC患者，若接受EGFR-TKI治療，其中位總生存時(shí)間比未接受該藥治療患者延長(zhǎng)了整整一倍多（24.3 vs 10.8個(gè)月）。伴有EGFR突變的轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者接受EGFR-TKI治療，五年生存率達(dá)到14.6%。但是，能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期生存（>10年）的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者十分少見(jiàn)。 報(bào)告中的這例患者（女性，45歲），1995年因持續(xù)性咳嗽到醫(yī)院就診（吸煙史＜1包-年），診斷檢查顯示肺左下葉孤立性浸潤(rùn)灶，氣管鏡活檢結(jié)果提示為非粘液型細(xì)支氣管肺泡癌。患者接受了左肺下葉切除術(shù)，治療后最終病理分期為T(mén)3N0。 然后從1999年開(kāi)始，患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性咳嗽，檢查發(fā)現(xiàn)肺部雙側(cè)出現(xiàn)廣泛的浸潤(rùn)灶?；顧z確認(rèn)患者細(xì)支氣管肺泡癌復(fù)發(fā)。患者進(jìn)行了細(xì)胞毒性化療藥物治療（紫杉醇＋卡培他濱），經(jīng)過(guò)化療，患者的腫瘤灶得到了控制。然而，到了2003年，患者病情開(kāi)始朝著不利的方向發(fā)展。 巧的是，同一年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了全球首個(gè)肺癌口服靶向藥物吉非替尼的上市，可用于治療先前化療失敗的患者。因此，患者果斷開(kāi)始使用吉非替尼進(jìn)行治療。通過(guò)吉非替尼，患者的腫瘤病灶出現(xiàn)部分緩解，并且癥狀發(fā)生顯著改善。藥物對(duì)腫瘤產(chǎn)生了持久的療效，患者的肺癌得到了持續(xù)的控制，就這樣患者又挺過(guò)了6年...... 吉非替尼治療效果顯著 然后到了2009年，患者再次癥狀?lèi)夯琗線檢查診斷出疾病進(jìn)展。醫(yī)師想要通過(guò)培美曲塞進(jìn)行化療，但是由于疾病的繼續(xù)進(jìn)展而停止用藥。到了2009年年末的時(shí)候，醫(yī)師想到既然之前的吉非替尼控制不住病情，那就再試試同樣的一代EGFR靶向藥厄洛替尼吧。 厄洛替尼的效果并沒(méi)有令人失望，通過(guò)厄洛替尼，患者又一次獲得了持續(xù)的抗腫瘤反應(yīng)。但是到了2012年，患者出現(xiàn)了輕微的疾病進(jìn)展。醫(yī)師通過(guò)PCR法檢測(cè)了EGFR常見(jiàn)激活突變，如L868R、L861Q、19號(hào)外顯子缺失、G719X、T790M、S768I、20號(hào)外顯子插入等突變。然而，奇怪的事情是，并沒(méi)有在患者的腫瘤組織中檢測(cè)到以上這些突變。 患者仍然在持續(xù)的使用厄洛替尼，直至2014年末，患者癥狀有所加重。故這例患者后續(xù)在繼續(xù)使用厄洛替尼同時(shí)，將計(jì)劃參加EGFR-TKI耐藥患者的臨床試驗(yàn)。 不過(guò)，醫(yī)師不信邪的再一次對(duì)患者進(jìn)行了活檢，而且這次是通過(guò)二代測(cè)序平臺(tái)UW-OncoPlex對(duì)患者的樣本進(jìn)行評(píng)估。 雖然這次檢測(cè)再次確認(rèn)EGFR常見(jiàn)激活突變以及其它已知的驅(qū)動(dòng)因素，包括BRAF突變，以及ALK、ROS1、RET重排等確實(shí)都不存在。但是，醫(yī)師卻在患者的樣本中發(fā)現(xiàn)了EGFR激酶結(jié)構(gòu)域串聯(lián)重復(fù)突變（外顯子18-25）！ EGFR激酶結(jié)構(gòu)域串聯(lián)重復(fù)突變 醫(yī)師對(duì)患者20年前手術(shù)的腫瘤組織樣本也進(jìn)行了NGS評(píng)估，結(jié)果提示該樣本也存在有EGFR-KDD突變（EGFR激酶結(jié)構(gòu)域串聯(lián)重復(fù)突變）。利用Sanger測(cè)序法，醫(yī)師再一次確認(rèn)了患者EGFR激酶結(jié)構(gòu)域串聯(lián)重復(fù)突變的存在。 EGFR-KDD突變?cè)诙嘈涡阅z質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型中有所出現(xiàn)，并且能夠引起EGFR組成型激活。此外，多項(xiàng)研究證實(shí)EGFR-KDD突變能夠促進(jìn)體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。 在當(dāng)前這例病例中，患者幾乎不吸煙（低危）且在最初的PCR檢測(cè)中并未發(fā)現(xiàn)有已知的EGFR激活突變，但是患者的轉(zhuǎn)移性肺腺癌依然通過(guò)EGFR-TKI靶向藥治療取得了顯著的疾病控制效果。 通過(guò)NGS評(píng)估我們可以發(fā)現(xiàn)，患者初次診斷時(shí)的手術(shù)樣本以及近期獲得的轉(zhuǎn)移灶腫瘤樣本均顯示患者的EGFR基因酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域出現(xiàn)了串聯(lián)重復(fù)突變。因此，我們有理由判斷，患者的腫瘤治療狀況對(duì)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)存在著顯著的依賴(lài)性。 該現(xiàn)象強(qiáng)烈的表明EGFR-KDD突變很有可能是EGFR-TKI靶向藥起顯著作用的關(guān)鍵機(jī)制。靶向藥治療后患者的活檢結(jié)果顯示出低水平的T790M突變，這表明在EGFR抑制劑的作用下，產(chǎn)生了一小部分含有T790M突變的耐藥克隆。 文章最后，我們想說(shuō)的是，3%-10%的EGFR野生型患者（無(wú)已知激活突變）同樣能在EGFR-TKI靶向藥的治療下產(chǎn)生積極的效果。這些患者在臨床上通常不會(huì)被給予EGFR-TKI靶向藥治療，因此可能會(huì)失去有效治療的機(jī)會(huì)。 因此，我們有必要進(jìn)一步發(fā)掘EGFR-TKI靶向藥敏感的其它標(biāo)志物，以幫助NSCLC患者最大程度獲益。 參考資料 Durable Response to Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in a Lung Cancer Patient Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Tandem Kinase Domain Duplication DOI: 10.1097/JTO.0000000000000586 |
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