肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種影響運動神經(jīng)元（控制呼吸和肌肉的神經(jīng)細胞）的神經(jīng)疾病。在顯微鏡下，研究人員發(fā)現(xiàn)ALS患者的運動神經(jīng)元含有一種叫做TDP-43的蛋白質(zhì)過度聚集。由于粘附在這些聚集物中的TDP-43蛋白不能發(fā)揮其正常功能，科學家們認為這種積聚導致了ALS的標志運動神經(jīng)元變性。

2019年7月1日《Neuron》雜志報道，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，長時間的細胞應激，如接觸毒素，會觸發(fā)實驗室培養(yǎng)皿中生長的人類運動神經(jīng)元胞漿中的TDP-43聚集。即使在壓力減輕后，TDP-43仍存在于ALS運動神經(jīng)元中，而在健康神經(jīng)元中則不存在。

然后，研究小組篩選并鑒定了能夠阻止這種應激誘導的持續(xù)性TDP-43積累的化合物（治療藥物的潛在前體）。這些化合物增加了攜帶ALS相關(guān)突變富含TDP-43蛋白的神經(jīng)元的存活時間。

“這些化合物可以為ALS治療提供一個新起點，”通訊作者、加州大學圣地亞哥醫(yī)學院教授、桑福德再生醫(yī)學聯(lián)合會教員Gene Yeo博士說。

Yeo和他的團隊，包括第一作者Mark Fang博士（當時是Yeo實驗室的研究生），從從人類皮膚細胞轉(zhuǎn)化的誘導多能干細胞（iPSCs）中產(chǎn)生運動神經(jīng)元。為了模擬肌萎縮側(cè)索硬化癥的細胞，他們將這些實驗室運動神經(jīng)元暴露于毒素中，如嘌呤霉素（puromycin），這種毒素使細胞受到壓力，并導致TDP-43團塊。

通常，TDP-43蛋白質(zhì)幫助處理信使RNA分子。但當它們在細胞核外聚集時，TDP-43蛋白不能正常發(fā)揮作用，這對許多細胞功能有著深遠影響。

研究人員測試了數(shù)千種化合物對RNA蛋白質(zhì)聚集的影響。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，這些化合物不僅能將總的團塊量減少75%，而且能改變每個細胞的團塊大小和數(shù)量。

一些被測試的化合物是具有擴展平面的芳香基團，這些芳香基團的手臂允許它們插入核酸中，如DNA和RNA。TDP-43必須結(jié)合RNA才能連接ALS相關(guān)的團塊。因此，根據(jù)Yeo的說法，與RNA相互作用的化合物可以阻止TDP-43聚集。

“盡管這些發(fā)現(xiàn)仍需在模型生物中進行測試，而且在對患者進行潛在治療之前還有更多工作要做，但這些化合物已經(jīng)擴展了我們揭示RNA蛋白聚集與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間關(guān)系的工具箱，”Fang說。

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）往往是致命的，影響著超過2萬美國人。目前，還沒有有效的治療方法，主要是因為科學家們對該疾病在分子水平上如何啟動和發(fā)展了解不足。這種病總是致命的。